Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга

Печень

Материал из SportWiki энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

Печень как орган выведения

Печень бодибилдера

Печень является главным органом, котором происходит метаболизм лекарственных веществ. В печень ежеминутно поступает 1100 мл крови через портальную вену и 350 мл через печеночную артерию. Печень имеет очень большое кровенаполнение: в ее сосудах и синусах содержится 500 мл крови. В сильно разветвленной сосудистой сети печени скорость протекания крови снижается (А). Специализированный эндотелий печеночных сосудов быстро пропускает белки из крови. Фенестрированный эндотелий печеночной сосуд истой системы обеспечивает необычайно тесный контакт и интенсивный обмен между кровью и паренхиматозными клетками печени, который усиливается микроворсинками пространства Диссе.

Гепатоциты выделяют желчь, которая по желчным протокам направляется в желчный пузырь (зеленый цвет). Секреторная активность гепатоцитов направлена в сторону желчного пузыря (А).

Гепатоцит содержит множество ферментов, расположенных в митохондриях или на мембранах шероховатого (ШЭР) или гладкого (ГЭР) эндоплазматического ретикулума. Наиболее важны в метаболизме лекарственных веществ ферменты гладкого эндоплазматического ретикулума; там происходят окислительно-восстановительные реакции с участием молекулярного кислорода. Ферменты, осуществляющие гидроксилирование, а также окислительное расщепление N—С- или О—С-связей, называются гидроксилазами или оксидазами. Главной составной частью ферментативной системы ГЭР является железосодержащий цитохром Р 450.

Существует несколько типов цитохром-оксидаз. Они отличаются субстратной специфичностью и на основании первичной структуры подразделяются на группы (например, CYP3), подгруппы (например, CYP3A) и отдельные изоферменты (например, CYP3A4). Встречаются генетически обусловленные различия в ферментативной системе (например, CYP2D6), приводящие к тому, что биотрансформация лекарственных веществ у разных людей происходит по-разному. Это также относится к другим ферментативным системам {генетический полиморфизм биотрансформации).

Липофильные лекарственные вещества по сравнению с гидрофильными быстрее захватываются гепатоцитами и поступают на мембраны гладкого эндоплазматического ретикулума, на котором расположены многофункциональные оксидазы. Например, вещество, проявляющее благодаря наличию ароматической структуры (фенильная группа) липофильные свойства, гидроксилируется (реакция фазы I) и становится гидрофильным (Б). Кроме оксидаз на гладком эндоплазматическом ретикулуме имеются редуктазы и глюкуронилтрансферазы. Последние присоединяют глюкуроновую кислоту (фаза II) к гидрокси-, карбокси-, амино- и амидной группе, например к фенолу, который образуется в фазе I. Метаболиты фаз I и II благодаря транспорту по градиенту концентрации или с помощью так называемых ABC-переносчиков могут попадать в кровь или оседать в желчном пузыре. Для различных целей служат различные транспортные белки. Так, белок MRP2 {от англ. multidrug resistance associated protein 2) транспортирует анионные конъюгаты в желчные потоки, а белок MRP3 может доставлять их через мембраны гепатоцитов в кровь.

Длительное применение лекарственного препарата или вредного вещества может привести к разрастанию гладкого эндоплазматического ретикулума (см. В и Г). Молекулярный механизм такой «гипертрофии» ГЭР и его ферментов для некоторых веществ известен: так, фенобарбитал связывается с ядерным рецептором (конститутивным рецептором андростатина), который управляет экспрессией цитохромов CYP2C9 и CYP2D6. Такая индукция ферментов затрагивает все ферменты, находящиеся на ГЭР. Индукция ферментов ускоряет биотрансформацию не только тех лекарств, которые вызывают индукцию, но и других лекарств (взаимодействие лекарственных веществ). Этот процесс протекает в печени несколько дней, повышает метаболизм в 2-3 раза и заканчивается после отмены препарата.

Продвижение ЛВ по воротной вене, пространству Диссе и гепатоцитам Судьба гидроксилированных веществ в печени Клетки печени

Биотрансформация лекарств

Попадая в организм, многие лекарства подвергаются химическим изменениям (биотрансформация). Чаще всего эти изменения приводят к понижению активности и повышению гидрофильности (растворимости в воде). Гидрофильность способствует выведению вещества почками. Хорошая управляемость лекарством достигается только при его быстром выведении, поэтому многие лекарственные вещества имеют в молекуле быстро гидролизующиеся связи.

Например, эфирная связь расщепляется под действием ферментов (гидролиз). Гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование и дезалкилирование относятся к метаболическим реакциям фазы I, которая включает все реакции обмена веществ, приводящие к изменению молекулярного строения вещества. В метаболических реакциях фазы II лекарство или продукт метаболизма, образовавшийся в фазе I, связывается с глюкуроновой или серной кислотой.

Одним из быстро гидролизуемых по эфирной связи веществ является медиатор ацетилхолин. С помощью специфической ацетилхолинэстеразы и неспецифической холинэстеразы плазмы ацетилхолин расщепляется в организме так быстро, что его терапевтическое применение невозможно. Гидролиз других эфиров эстеразами протекает медленнее, хотя по сравнению с остальными реакциями биотрансформации эти реакции все же являются очень быстрыми. Например, местный анестетик прокаин действует только в месте инъекции и не оказывает системного влияния, так как при попадании в кровь быстро разлагается.

Расщепление по эфирной связи не всегда приводит к образованию неактивных метаболитов: продукт распада ацетилсалициловой кислоты — салициловая кислота также фармакологически активна. Синтез лекарств в форме эфиров имеет следующие цели: улучшение всасывания (эналаприл — эналаприловая кислота, тестостерона ундеканоат — тестостерон) или улучшение переносимости препарата желудком или кишечником (ацетилсалициловая кислота —салициловая кислота, эритромицина сукцинат — эритромицин). Эти эфиры сами неактивны, лишь продукт их гидролиза может оказывать лечебное действие. Таким образом, неактивное вещество (пролекарство) после гидролиза в крови становится активным.

Некоторые лекарства, имеющие амидную связь, например прилокаин (а также природные пептиды), гидролизуются пептидазами и таким путем инактивируются.

Таким образом, пептидазы представляют большой интерес для фармакологии, так как они могут образовывать из биологически неактивных белков высокоактивные продукты расщепления (фибрин) или олигопептиды (ангиотензин II; брадикинин, энкефалин). Ферменты, гидролизующие пептиды, специфичны к субстратам и могут быть селективно заблокированы. Например, гормон ангиотензин II, являющийся вазоконстриктором, образуется из ангиотензина I при отщеплении двух концевых аминокислот лейцина (Leu) и гистидина (His). Г идролиз катализирует специфическая дипептидаза ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). Аналог этого пептида каптоприл может блокировать гидролиз. Ангиотензин II расщепляется после того, как под действием ангиотензиназы А от него отщепляется N-концевая аминокислота аспарагин (Asp). Образовавшийся ангиотензин III не обладает вазоконстрикторным действием.

Реакции окисления протекают либо с присоединением кислорода к лекарственному веществу, либо с отщеплением части молекулы вследствие ее первичного окисления. К первому типу реакций окисления относятся гидроксилирование, эпоксидирование и сульфоксидирование. Гидроксилированию подвергаются алкильные цепи молекул (например, в пентобарбитале) или ароматические кольца (например, в пропранололе). В обоих случаях образуются продукты, которые связываются в фазе II, например, с глюкуроновой кислотой (реакция конъюгации). Гидроксилирование может происходить при связывании гидроксильной группы с атомом азота с образованием гидроксиламина (например, в случае парацетамола). Бензол, полициклические ароматические соединения (например, бензопирен) и ненасыщенные циклические углеводороды метаболизируются под действием монооксигеназ с образованием эпоксисоединений, которые благодаря сильной электрофильности очень реакционноспособны, гепатотоксичны и, возможно, канцерогенны.

Ко второму типу реакций окислительной биотрансформации относится деалкилирование. Деалкилирование аминов происходит по атому азота одновременно с гидроксилированием соседнего с азотом атома углерода. Промежуточный продукт нестабилен и распадается на деалкилированный амин и альдегид. Аналогично протекает деалкилирование по кислороду (например, в случае фенацетина) или деарилирование по сере (например, для азатиоприна).

Окислительное деаминирование, т. е. отщепление одной ЫН2-группы, соответствует деалкилированию первичного амина (R1 = R2 = Н). Гидроксилированный промежуточный продукт распадается на аммиак и соответствующий альдегид. Последний частично восстанавливается до спирта или же окисляется до карбоновой кислоты.

Реакции восстановления протекают по кислороду или по азоту. При восстановлении кортизона до гидрокортизона (кортизола), как и преднизона до преднизолона, кислород кетогруппы образует гидроксильную группу. Это пример перехода лекарственного вещества в активную форму (биоактивация). По азоту протекает восстановление азо- и нитросоединений (например, нитразепам). Нитрогруппы восстанавливаются до соответствующих аминов, образуя на промежуточных стадиях нитрозосоединения и гидроксиламины. Дегалогенирование тоже относится к восстановительным реакциям, в которых участвуют углеводороды (например, галотан).

Метильные группы могут переноситься с помощью ряда специфических метилтрансфераз на гидроксигруппы (О-метипирование, например, для норадреналина) или аминогруппы (N-метилирование, например, для норадреналина, гистамина или серотонина).

Тиосоединения подвергаются десульфированию, обменивая серу на кислород (например, паратион). Десульфирование является примером того, что не всякая биотрансформация приводит к инактивации соединения: образующийся из паратиона (Е605) параоксон (Е 600) является активным веществом (биоактивация).

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз) Примеры химических реакций метаболизма ЛВ

Метаболизм лекарств под действием фермента цитохром Р450

Фермент. Метаболизм лекарства можно разделить на две фазы. Реакции фазы I в основном катализируются белком цитохром Р450 (CYP) (А). Для метаболизма лекарств наиболее важны цитохромы CYP1, CYP2, CYP3 (В). В основном CYP-ферменты продуцируются в печени и кишечнике, и именно в этих органах протекают основные реакции метаболизма лекарств.

Субстраты, ингибиторы, индукторы. Цитохромы - это ферменты с широкой субстратной специфичностью. Один такой фермент может преобразовывать лекарства с совершенно различной химической структурой. После взаимодействия некоторых лекарственных препаратов с CYP-изо-ферментом могут возникать клинически важные последствия. Различают субстраты (лекарства, преобразуемые под действием CYP) и ингибиторы (медленно разлагающиеся лекарства с высоким сродством к CYP, которые препятствуют распаду субстрата) (А). Способность к разложению субстрата в значительной степени определяется количеством CYP-ферментов, которые продуцирует печень. Увеличение концентрации ферментов ведет, как правило, к ускорению распада лекарства. Под действием многих веществ, продуцируемых внутренними органами или поступающих извне, в том числе и лекарств, может происходить усиление экспрессии CYP-ферментов; эти вещества действуют как CYP-индукторы. Большинство индукторов действуют следующим образом: они активируют в ядрах клеток печени специфичные факторы транскрипции, которые запускают синтез мРНК и последующий синтез CYP-изоферментов. Некоторые CYP-индукторы увеличивают также экспрессию транспортных Р-гликопротеинов, в результате чего активный метаболизм лекарства под действием CYP-ферментов дополняется транемембранным транспортом, и лекарство становится неактивным.

Из схемы Б можно получить общие представления о различных CYP-изоферментах, блокаторах и индукторах. Особенно важно учитывать их действие в случае пациентов, получающих различные лекарственные препараты: перед началом терапии необходимо проверить, не содержат ли назначаемые лекарства CYP-блокаторы или CYP-индукторы, что может иметь драматические последствия.

Взаимодействие лекарств при CYP-индукции или CYP-ингибировании. У пациентов, получавших иммуносупрессор циклоспорин А для предотвращения отторжения после пересадки почек или сердца, при применении индукторов СУРЗА4-изофер-ментов наблюдались опасные для жизни реакции. При приеме рифампицина, а также препаратов на основе зверобоя, отпускаемых без рецепта врача, экспрессия CYP3A4 может вырасти так сильно, что концентрация циклоспорина А в плазме падает ниже терапевтического уровня (В). При недостаточном подавлении иммунной реакции возрастает опасность отторжения трансплантируемых органов. Другие препараты — субстраты для CYP3A4 — не оказывают такого действия. Поэтому прием рифампицина противопоказан ВИЧ-инфицированным пациентам, проходившим лечение ингибиторами протеаз. CYP-Ингибиторы, как правило, увеличивают концентрацию в плазме субстратов CYP-ферментов, в результате чего возрастает опасность нежелательных токсических эффектов. Таким же образом противогрибковый препарат итра-коназол может увеличивать нефротоксичес-кий побочный эффект действия циклоспорина (В).

Цитохром Р450 в печени Изоферменты цитохрома Р450 Взаимодействие лекарств и цитохрома Р450

Энтерогепатическое циклирование

После всасывания в кишечнике лекарственные вещества попадают по портальной вене в печень, где могут связываться с глюкуроновой кислотой (Б, слева: механизм действия салициловой кислоты), с серной кислотой (Б, справа: механизм действия деацетилированного бисакодила) или с другими полярными молекулами. Образовавшиеся гидрофильные соединения при помощи транспортных механизмов переносятся из гепатоцита в желчь и с ней выводятся из организма через кишечник. Гидрофильные соединения не могут проникать через эпителий кишечника. Однако О-глюкурониды расщепляются β-глюкуронидазами бактерий в кишечнике, а образующееся при этом соединение всасывается вновь (обратное всасывание). В совокупности происходящие метаболические процессы называются энтерогепатическим циклом. Однако образующиеся в печени соединения попадают не только в желчь, но и в кровь. Глюкурониды с молекулярной массой <300 поступают преимущественно в кровь, а с молекулярной массой >300 — в желчь. Глюкурониды из крови фильтруются почками, но вследствие своей гидрофильности не могут подвергаться обратному всасыванию и поэтому выводятся из организма с мочой.

Лекарства, циркулирующие по энтерогепатическому циклу, выводятся медленно. К таким препаратам, помимо других, относятся дигитоксин и нестероидные противовоспалительные препараты. Энтерогепатическое циклирование

Реакции конъюгации

Из реакций фазы II наибольшее значение для организма имеет конъюгация лекарства или метаболита с глюкуроновой кислотой. При нормальном значении pH карбоксильная группа глюкуроновой кислоты диссоциирована. Отрицательный заряд придает молекуле высокую полярность, и поэтому глюкуроновая кислота плохо проникает через мембраны.

Реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой происходит только тогда, когда она находится в активном состоянии, а именно связана с уридиндифосфатом (UDP). Микросомальные глюкуронилтрансферазы, взаимодействуя с этим комплексом, переносят глюкуроновую кислоту на акцепторную молекулу. Если акцепторная молекула присоединяет глюкуроновую кислоту по своей фенольной, спиртовой или карбоксильной группе, то образуется глюкуронид. Если акцепторная молекула — амид, может образоваться N-глюкуронид, но N-глюкурониды, в отличие от О-глюкуронидов, не расщепляются β-глюкуронидазами бактерий.

Сульфотрансферазы, находящиеся в цитоплазме, переносят активированные серные кислоты (3'-фосфоаденин-5'-фосфосульфат) на спирты и фенолы. Продуктом реакции, как и в случае глюкуронидов, является кислота.

Продукт реакции активной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) со спиртом или фенолом, протекающей под действием ацилтрансферазы, не является кислотой.

Ацилтрансферазы участвуют также в переносе аминокислот глицина и глутамина на карбоксикислоты. В этом случае карбоксигруппа акцепторной молекулы и аминогруппа переносимой аминокислоты образуют амидную связь. Кислотная функция глицина и глутамина в образовавшемся соединении сохраняется.

Реакции конъюгации

Читайте также