Отдельные психоактивные вещества

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Отдельные психоактивные вещества

В данной статье мы рассмотрим лечение преимущественно физической зависимости и сопутствующего ей абстинентного синдрома. Нередко встречается злоупотребление несколькими веществами из разных групп. Алкоголь настолько распространен, что может использоваться с любым другим веществом. Некоторые вещества применяются вместе, поскольку усиливают действие друг друга. Примером может служить смесь кокаина и героина («спидбол»). Возможность одновременного использования разных веществ, или полинаркомании, необходимо учитывать при передозировке или абстинентном синдроме, поскольку лечение зависит от того, какой препарат вызвал это состояние.

Средства, угнетающие ЦНС

Этанол

Спирт, полученный при брожении сахара, крахмала или других углеводов, использовали еще в глубокой древности. Почти все когда-либо пробовали спиртные напитки, и большинство людей при этом испытывают удовольствие. Примерно 70% взрослых американцев время от времени употребляют алкоголь. Распространенность злоупотребления алкоголем и алкогольной зависимости (алкоголизма) в США составляет 5—10% среди мужчин и 3—5% среди женщин.

Этанол относят к средствам, угнетающим ЦНС, поскольку он вызывает сонливость. Однако сразу после употребления алкоголя, особенно небольшой дозы, возможно возбуждение, обусловленное растормаживанием. Те, у кого этанол вызывает лишь сонливость, в специальных исследованиях с выбором между этанолом и плацебо реже выбирают этанол (de Wit et al., 1989).

Этанол нарушает кратковременную память, а в высоких дозах вызывает расстройство сознания, в результате которого человек забывает, что происходило с ним во время опьянения (алкогольный палимпсест). Механизм влияния алкоголя на память не известен (Mello, 1973). Больные алкоголизмом нередко оправдывают свое пристрастие к выпивке желанием избавиться от тревоги, депрессии или стресса. Это неверно: наблюдение за такими больными показывает, что по мере употребления алкоголя они становятся все более мрачными и раздражительными (Mendelson and Mello, 1979).

Толерантность, физическая зависимость и абстинентный синдром. Чувство легкого опьянения знакомо едва ли не каждому, однако проявления его могут существенно различаться. Некоторые просто испытывают расстройства координации движений и сонливость. Другие сначала чувствуют прилив сил и становятся разговорчивее. По мере нарастания сывороточной концентрации этанола его седативное действие усиливается, и в конце концов может развиться кома и наступить смерть. Исходная чувствительность (врожденная толерантность) к этанолу существенно различается и зависит от наличия алкоголизма в семейном анамнезе (Schuckit and Smith, 1997). Длительное употребление алкоголя увеличивает толерантность (приобретенная толерантность). При этом сонливость может отсутствовать даже на фоне очень высокой сывороточной концентрации этанола (300—400 мг%). Однако это не сопровождается пропорциональным повышением смертельной дозы, в связи с чем «терапевтический диапазон» этанола сужается.

Злоупотребление алкоголем не только вызывает приобретенную толерантность, но и неминуемо приводит к физической зависимости. Больные начинают выпивать с утра, чтобы восстановить снизившуюся за ночь сывороточную концентрацию этанола. В конце концов некоторые просыпаются и выпивают посреди ночи. Выраженность алкогольного абстинентного синдрома (табл. 24.4) обычно зависит от средней ежедневной дозы этанола. Это состояние встречается часто и обычно не представляет угрозы для жизни, за исключением тех случаев, когда оно сочетается с инфекцией, травмой, истощением или электролитными нарушениями. В этих случаях может развиться алкогольный делирий (табл. 24.4).

Этанол вызывает перекрестную толерантность к снотворным и транквилизаторам. Она проявляется пониженной чувствительностью к этим средствам в периоды воздержания от спиртного, но на фоне употребления алкоголя они существенно усиливают седативное действие этанола, и такое сочетание может быть опасным. Так, передозировка одних лишь бензодиазепинов обычно не представляет угрозы для жизни, тогда как в сочетании с алкоголем может оказаться смертельной.

Длительное злоупотребление алкоголем, как и снотворными и транквилизаторами, может вызвать депрессию (McLellan et al., 1979). Риск самоубийства среди больных алкоголизмом один из самых высоких. Характерны когнитивные нарушения, обычно исчезающие после нескольких недель или месяцев воздержания от спиртного (Grant, 1987). В то же время возможны и тяжелые необратимые расстройства кратковременной памяти органического характера — корсаковский синдром (гл. 63).

Таблица 24.4. Алкогольный абстинентный синдром

• Тяга к спиртному
• Тремор, раздражительность
• Тошнота
• Расстройства сна
• Тахикардия
• Артериальная гипертония
• Потливость
• Нарушения восприятия
• Эпилептические припадки (через 12—48 ч после последнего употребления алкоголя)
• Алкогольный делирий (в неосложненных случаях редок)
  • Выраженное возбуждение
  • Спутанность сознания
  • Зрительные иллюзии и галлюцинации
  • Повышение температуры тела, профузное потоотделение
  • Тахикардия
  • Тошнота, понос
  • Расширение зрачков

Этанол оказывает повреждающее действие на многие органы. Следствием злоупотребления алкоголем помимо неврологических осложнений могут быть поражения печени, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, истощение. Этанол легко проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая фетальный алкогольный синдром — важнейшую причину умственной отсталости. Подробнее обо всех этих осложнениях см. гл. 18.

Отмена. Детоксикация. Легкие формы алкогольного абстинентного синдрома редко становятся причиной обращения к врачу, но тяжелые случаи должны рассматриваться как опасное для жизни состояние, требующее тщательного обследования. Особое внимание уделяют восстановлению водно-электролитного баланса, назначают витамины, прежде всего высокие дозы тиамина, а также транквилизаторы. К последним возможна перекрестная толерантность. Бензодиазепины короткого действия, например оксазепам, назначают в дозах, достаточных для устранения или уменьшения симптомов, перечисленных в табл. 24.4. В отсутствие повреждения печени некоторые предпочитают назначать бензодиазепины длительного действия. Показана эффективность противосудорожных средств (например, карбамазепина), хотя в отношении субъективных симптомов они не столь эффективны, как бензодиазепины. При неосложненном алкогольном абстинентном синдроме лечение после обследования можно продолжать на дому (Hayashida et al., 1989). При эпилептических припадках в анамнезе или сопутствующих заболеваниях показана госпитализация.

Другие методы лечения. Детоксикация — лишь первый этап. Полный отказ от алкоголя возможен лишь в результате длительного лечения, основанного главным образом на психотерапии. Продолжается поиск препаратов, способных помочь избавиться от алкогольной зависимости. Дисульфирам (гл. 18) используется в качестве вспомогательного средства при психотерапии с отрицательным подкреплением. Этот препарат нарушает метаболизм алкоголя и приводит к накоплению ацетальдегида; употребление алкоголя при этом сопровождается выраженными приливами. Воспоминания об этой неприятной реакции помогают больному воздерживаться от спиртного. Однако контролируемые клинические исследования не подтвердили эффективность дисульфирама, поскольку больные часто прекращают его принимать. В качестве вспомогательного средства в комплексном лечении алкоголизма ФДА разрешен также блокатор опиатных рецепторов налтрексон (гл. 18). Полагают, что он уменьшает подкрепляющее действие алкоголя; в нескольких контролируемых исследованиях он снижал частоту рецидивов употребления спиртного. Лечение налтрексоном сочетают с поведенческой психотерапией, направленной на продолжение медикаментозного лечения и воздержание от алкоголя.

Бензодиазепины

Это одни из самых часто назначаемых лекарственных средств, прежде всего при тревоге и бессоннице (Препараты для лечения тревожных состояний, Лечение депрессии и тревоги (препараты) и Лечение бессонницы (препараты)). Несмотря на повсеместное распространение бензодиазепинов злоупотребление ими встречается сравнительно редко. При приеме бензодиазепинов в течение нескольких недель толерантность почти не развивается, а отменить препарат легко. При многомесячном приеме вероятность толерантности возрастает, а уменьшение дозы или отмена препарата сопровождаются абстинентным синдромом (табл. 24.5). Отличить проявления абстинентного синдрома от возобновления тревоги, которая послужила поводом для назначения бензодиазепинов, бывает трудно. К седативному действию бензодиазепинов сравнительно быстро развивается толерантность, что позволяет увеличить их дозу. В то же время многие врачи и больные отмечают, что анксиолитическое действие при этом сохраняется: при тревожных расстройствах бензодиазепины остаются эффективными в одной и той же дозе в течение многих лет. Вообще единого мнения о том, в какой степени формируется толерантность к анксиолитическому действию бензодиазепинов, HeT(Laderand File, 1987). Доказано лишь, что степень толерантности к разным их эффектам различна: так, амне стический эффект, наблюдающийся при приеме больших доз этих препаратов, сохраняется даже после многолетнего их применения (Lucki et al., 1986). Американской психиатрической ассоциацией была создана комиссия по изучению использования бензодиазепинов и выработке соответствующих рекомендаций (American Psychiatric Association, 1990). Установлено, что прием этих препаратов лишь при возникновении симптомов предотвращает формирование толерантности и потому предпочтительнее ежедневного приема. При алкогольной или лекарственной зависимости в анамнезе длительный прием бензодиазепинов нежелателен или даже противопоказан из-за высокого риска злоупотребления.

Как уже говорилось, больные, принимающие бензодиазепины по медицинским показаниям, редко злоупотребляют этими препаратами. В то же время наркоманы иногда пользуются ими для достижения «кайфа». С этой целью принимают в основном быстродействующие бензодиазепины, такие, как диазепам и алпразолам. Препарат получают либо у врачей (путем симуляции), либо через нелегальные каналы — наркоторговцы повсеместно продают бензодиазепины по сравнительно низким ценам. В таких случаях бензодиазепины иногда принимают в огромных дозах, а толерантность к их седативному действию бывает чрезвычайно высока. Например, диазепам по медицинским показаниям обычно назначают в дозе 5—20 мг/сут, тогда как у наркоманов доза может достигать 1000 мг/сут без существенного седативного действия.

Нередко наркоманы сочетают бензодиазепины с другими препаратами. Так, прием диазепама через 30 мин после метадона вызывает более сильную эйфорию, чем любой из этих препаратов по отдельности.

Таблица 24.5. Бензодиазепиновый абстинентный синдром

• При приеме небольших доз
  • Тревога, беспокойство
  • Свето- и звукобоязнь
  • Парестезия, необычные ощущения
  • Болезненные мышечные спазмы
  • Миоклония
  • Нарушения сна
  • Головокружение
• При приеме высоких доз
  • Эпилептические припадки
  • Делирий

В качестве основного наркотика бензодиазепины используют редко. Чаще их применяют для смягчения абстинентного синдрома или уменьшения побочного действия других наркотиков. Например, диазепам нередко используют для уменьшения раздражительности и возбуждения, вызванных кокаином. Опиоидные наркоманы иногда принимают диазепам и другие бензодиазепины для уменьшения тревоги при абстинентном синдроме, когда нет возможности достать основной наркотик. Отмена. Если больной хочет отменить бензодиазепины после длительного приема, то дозу снижают постепенно, иногда в течение нескольких месяцев. При этом могут возникать симптомы, перечисленные в табл. 24.5, хотя в большинстве случаев они выражены слабо. Если вновь появляется тревога, можно назначить небензодиазепи-новый транквилизатор буспирон, хотя по эффективности он уступает бензодиазепинам. Кроме того, можно использовать бензодиазепины длительного действия и противосудорожные средства (карбамазепин и фенобарбитал). Контролируемых исследований, сравнивающих различные способы отмены бензодиазепинов, не проводилось. Поскольку многолетний прием небольших доз бензодиазепинов обычно не сопровождается побочными эффектами, больной совместно с врачом должны тщательно обсудить, стоит ли вообще отменять препарат и заменять его каким-либо другим.

При передозировке бензодиазепинов, а также для уменьшения эффектов бензодиазепинов длительного действия, используемых при общей анестезии, назначают блокатор бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (гл. 17). Кроме того, его пытаются применять при длительно сохраняющихся проявлениях бензодиазепинового абстинентного синдрома.

У наркоманов, принимающих бензодиазепины в больших дозах, детоксикация проводится в условиях стационара. Нередко такие больные одновременно злоупотребляют алкоголем, опиоидами и кокаином. В этих случаях детоксикация сложна и требует знания фармакокинетики каждого из данных веществ. Собрать анамнез часто бывает невозможно — не только потому, что больной говорит неправду, но и из-за того, что он действительно не знает, какие препараты покупает на улице. Препараты для детоксикации выбирают индивидуально, тщательно подбирая дозы на основании наблюдения за больным. Так, абстинентный синдром при отмене диазепама может ничем не проявляться до тех пор, пока на второй неделе не разовьются эпилептические припадки. Один из способов детоксикации при полинаркомании подразумевает постепенное снижение дозы препарата, угнетающего ЦНС, на фоне поддержания постоянного уровня опиоидов с помощью низких доз метадона. Затем постепенно отменяют опиоиды. Уменьшить абстинентный синдром при отмене препаратов, угнетающих ЦНС, можно введением бензодиазепинов длительного действия (диазепама или клоразепата) или барбитуратов длительного действия (фенобарбитала). Дозу фенобарбитала подбирают постепенно, определяя уровень толерантности посредством введения нескольких различных доз. Этот метод с успехом используется при самых сложных формах полинаркомании (Robinson et al., 1981).

После детоксикации необходима длительная реабилитация (как и при алкоголизме). Цель реабилитации — предотвращение рецидива наркомании. Специальных препаратов для этого нет, поэтому медикаментозное лечение показано лишь при сопутствующих психических расстройствах, например шизофрении или депрессии.

Барбитураты и прочие небензодиазепиновые снотворные и транквилизаторы

В последние годы препараты этих групп используются значительно реже в связи с появлением новых безопасных и эффективных препаратов. Барбитуратная зависимость во многом сходна с бензодиазепиновой; принципы ее лечения также не отличаются от таковых при злоупотреблении алкоголем и бензодиазепинами.

Назначая снотворное, врач должен четко представлять себе сложности его отмены. Снотворные лишь редко должны быть основными препаратами при лечении бессонницы. Исключение составляют состояния, когда бессонница обусловлена кратковременной стрессовой ситуацией. Нередко бессонница бывает вызвана хроническим заболеванием, таким, как депрессия, или обусловлена возрастным уменьшением потребности во сне. Необходимо учитывать, что снотворные меняют структуру сна, к ним быстро развивается толерантность, а их отмена должна проводиться постепенно во избежание рикошетного усугубления бессонницы (Kales et al., 1979).

Никотин

Фармакология никотина подробно рассматривается в Ганглиостимуляторы. Никотин оказывает разнообразные и сложные эффекты, заставляющие принимать его повторно. Поскольку никотин в основном употребляют посредством курения, а курение является основной причиной предотвратимой смертности в США, его можно считать одним из самых опасных наркотиков. Никотин вызывает чрезвычайно стойкую зависимость, что подтверждается высокой частотой рецидивов у бросивших курить. Хотя бросить курить хотят 80% курильщиков, лишь 35% пытаются сделать это ежегодно и менее чем 5% это удается без медицинской помощи (American Psychiatric Association, 1994).

Никотиновая зависимость формируется под действием различных причин. Никотин сам по себе обладает подкрепляющим действием. Лица, имеющие опыт употребления наркотиков, сравнивают его с такими психостимуляторами, как кокаин и амфетамины, хотя и отмечают, что эффект его менее выражен. Если алкоголь и кокаин многим удается принимать от случая к случаю, то курильщики редко выкуривают меньше 5 сигарет в сутки (количество, не вызывающее зависимости). Никотин легко всасывается через кожу, слизистые и, конечно, легкие. При вдыхании сигаретного дыма никотин достигает ЦНС уже через 7 с. Таким образом, каждая затяжка оказывает подкрепляющее действие. Если при курении одной сигареты курильщик делает 10 затяжек, то выкуривающий пачку сигарет в день ежедневно 200 раз подкрепляет свою привычку. Время курения, окружающая обстановка, состояние и подготовка постоянно ассоциируются с эффектами никотина.

Никотин обладает как стимулирующим, так и угнетающим действием. Курильщик ощущает прилив сил, но его мышечный тонус несколько снижается. Никотин активирует центры, отвечающие за подкрепление: у крыс после введения никотина повышается концентрация дофамина во внеклеточной жидкости в области прилегающего ядра. Кроме того, никотин оказывает и другие эффекты, в частности стимулирует высвобождение эндогенных опиоидов и глюкокортикоидов.

Имеются доказательства толерантности к некоторым эффектам никотина. Курильщики обычно отмечают, что первая утренняя сигарета приносит особенно острое удовольствие. Если какое-то время воздерживаться от курения, а затем вновь начать курить, то прежнее количество сигарет может вызвать тошноту. У некурящих тошнота появляется при низкой сывороточной концентрации никотина, а у курильщиков—лишь при превышении привычного уровня этой концентрации.

Тяга к курению усиливается и за счет так называемого отрицательного подкрепления (стремления избежать неприятных ощущений). Доказано, что потребность в сигарете возникает у курильщиков при снижении сывороточной концентрации никотина; это означает, что курение позволяет устранить проявления абстинентного синдрома. Некоторые курильщики просыпаются, чтобы выкурить сигарету — низкая сывороточная концентрация никотина мешает сну. Поддержание сывороточной концентрации никотина путем медленного в/в его введения уменьшает количество выкуренных сигарет и снижает число затяжек (Russell, 1987). Таким образом, целью курения может быть не только стремление получить удовольствие от эффектов никотина, но и желание избавиться от абстинентного синдрома. Проявления никотинового абстинентного синдрома представлены в табл. 24.6.

Никотиновая зависимость часто сопровождается подавленным настроением — дистимией. Остается неясным, предрасполагает ли дистимия к курению или, наоборот, возникает вследствие никотиновой зависимости. Дистимия значительно усиливается на фоне никотинового абстинентного синдрома, что является одной из причин неудач при попытке бросить курить. Отмена. Проявления никотинового абстинентного синдрома можно уменьшить заместительной терапией препаратами никотина (продаются без рецепта). На рис. 24.3 показана сывороточная концентрация никотина при различных способах его введения. Поскольку максимальная сывороточная концентрация при использовании жевательной резинки с никотином или никотинового пластыря ниже, чем при курении, больные не получают такого же удовольствия, как от сигареты, но проявления абстинентного синдрома уменьшаются. Таким образом, курильщики переходят на другой путь введения никотина и получают возможность постепенно уменьшить суточную дозу никотина с минимальными проявлениями абстинентного синдрома. Благодаря этому многим удается бросить курить, однако через несколько недель или месяцев в большинстве случаев наступает рецидив. По сравнению с плацебо эффективность заместительной терапии препаратами никотина намного выше в течение первых шести недель, но со временем снижается. Никотиновый пластырь обеспечивает постоянную сывороточную концентрацию никотина (рис. 24.3), в связи с чем больные предпочитают его жевательной резинке с никотином. Эти методы лечения позволяют удерживаться от курения в течение года лишь в 20% случаев, что значительно хуже результатов лечения при других видах зависимости. Цель лечения — полный отказ от курения, а не уменьшение числа сигарет. Если курильщик снова начинает понемногу курить, он в большинстве случаев вскоре возвращается к прежней высокой дозе. Антидепрессант амфебутамон может облегчить отказ от курения. Больные отмечают, что этот препарат уменьшает тягу к сигаретам; в контролируемых исследованиях показано, что риск рецидива среди принимающих амфебутамон снижается. Лучшие результаты достигаются при сочетании никотинового пластыря и амфебутамона. В дополнение к медикаментозному лечению показана психотерапия.

Таблица 24.6. Никотиновый абстинентный синдром

• Раздражительность, нетерпеливость, агрессивность
• Тревога
• Дисфория или подавленное настроение
• Нарушение концентрации внимания
• Беспокойство
• Брадикардия
• Повышение аппетита и увеличение веса

Опиоиды

Опиоиды оказывают выраженное обезболивающее действие, благодаря которому их препараты — наркотические анальгетики — применяют в клинике. Однако центральные опиоидергические системы, уменьшающие восприятие боли, участвуют также в формировании чувства удовольствия и эйфории. Именно поэтому опиоиды используют в немедицинских целях в качестве наркотиков. Это послужило поводом к многочисленным исследованиям, целью которых было разграничение механизмов обезболивания и эйфории; предполагалось, что это позволит создать мощные анальгетики, не вызывающие эйфории. Хотя эти исследования и расширили наши представления о механизмах боли, наркотические анальгетики по-прежнему получают из опийного мака или путем синтеза препаратов, воздействующих на те же рецепторы. Перспективными представляются препараты на основе эндогенных опиоидов, однако ни один из них в настоящее время не используется на практике. Препараты, не воздействующие на опиатные рецепторы, например НПВС, играют важную роль в лечении некоторых видов боли, особенно хронической. Однако наиболее эффективными средствами при острой или сильной хронической боли остаются наркотические анальгетики.

Одно из последних достижений в развитии представлений об обезболивании связано с раскрытием роли глутаматных NMDA-рецепторов в механизмах толерантности к опиоидам — стимуляторам μ-рецепторов, например к морфину (Trujillo and Akil, 1991). Добавление к морфину блокатора глутаматных NMDA-рецепторов декстрометорфана уменьшает толерантность и усиливает обезболивание без повышения дозы морфина.

Рисунок 24.3. Сывороточная концентрация никотина при различных способах его введения. Заштрихованные участки обозначают длительность введения никотина. Стрелки на нижнем графике показывают время наклеивания (Н) и снятия (С) никотинового пластыря. Benowitz etal., 1988; Srivastava et al., 1991.

Вызываемая опиоидами эйфория дополняет их обезболивающий эффект. Это особенно важно, когда боль сочетается с выраженной тревогой, например при инфаркте миокарда. Здоровые добровольцы, получавшие опиоиды, описывали, скорее, неприятные ощущения, обусловленные побочными эффектами (тошноту, рвоту и сонливость). Больные, страдающие болью, редко злоупотребляют наркотическими анальгетиками. В то же время толерантность к этим препаратам у таких больных обычно возникает, а при их резкой отмене развивается абстинентный синдром — признак физической зависимости.

Никогда не следует отказывать больному со злокачественным новообразованием в наркотических анальгетиках из страха перед зависимостью. Лучше использовать опиоиды длительного действия для приема внутрь, что снижает вероятность эйфории сразу после введения препарата и предотвращает абстинентный синдром в конце его действия. Метадон — препарат выбора при сильной хронической боли. Кроме того, используют таблетки морфина и оксикодона длительного действия. Быстродействующие средства используют для кратковременного обезболивания, например в послеоперационном периоде. По мере развития толерантности и физической зависимости в конце интервала между приемами препарата могут появляться симптомы абстинентного синдрома и снижаться болевой порог. Это еще один аргумент в пользу того, что при хронической боли показаны препараты длительного действия.

Наиболее высок риск развития зависимости и злоупотребления опиоидами при жалобах на боль без явных органических причин или на боль, обусловленную хроническим, но не опасным заболеванием. Примерами могут быть головная боль, боль в спине или животе, а также боли при нейропатиях. В этих случаях наркотические анальгетики можно вводить коротким курсом в качестве средства экстренной помощи, однако на длительный срок их назначают лишь при неэффективности всех остальных способов лечения. В тех относительно редких случаях, когда больной все же начинает злоупотреблять наркотическими анальгетиками, об этом свидетельствует обращение за очередным рецептом раньше намеченного срока или посещение приемных отделений других больниц с жалобами на острую боль и с просьбой об инъекции опиоидов.

Героин — самый распространенный из опиоидных наркотиков. Препарат героина (диаморфин) в США легально не применяется. Существовало мнение, что героин превосходит другие опиоиды по обезболивающим свойствам, однако двойные слепые исследования показали, что он не эффективнее гидроморфона. На черном рынке героин широко распространен. Многие годы в США продавали в основном плохо очищенный героин. В 100 мг порошка содержалось в среднем лишь 4 мг героина (от 0 до 8 мг); остальное приходилось на неактивные, а иногда и токсичные примеси, например хинин. В середине 1990-х гг. во многих крупных городах появился высокоочищенный порошок (на 45—75%, а иногда на 90% состоящий из чистого героина), а цена его существенно снизилась. В результате физическая зависимость среди героиновых наркоманов стала более выраженной и распространенной, а попытка прекратить прием героина стала сопровождаться более тяжелым абстинентным синдромом. Кроме того, если раньше героин необходимо было вводить в/в, то высокоочищенный препарат можно курить или нюхать, что позволяет использовать его даже тем, кто не стал бы вводить его в/в.

Определить распространенность героиновой наркомании не представляется возможным. Исходя из числа смертей от передозировки героина, количества обратившихся за медицинской помощью и арестованных героиновых наркоманов, героином злоупотребляют от 800 000 до 1 000 000 человек. По данным национальных опросов, на каждого наркомана приходится трое, признавшихся, что пробовали героин хотя бы однажды.

Толерантность, зависимость и абстинентный синдром. Инъекция героина сопровождается разнообразными ощущениями, описываемыми как тепло, удовольствие или глубокое острое наслаждение («кайф»), сравнимое с оргазмом. Опиоиды отличаются друг от друга некоторыми эффектами: так, морфин стимулирует высвобождение гистамина, а петидин вызывает сравнительно выраженное возбуждение или спутанность сознания. Однако даже наркоманы со стажем не могут отличить героин от гидроморфона. Таким образом, распространенность героина, возможно, определяется его доступностью на черном рынке и высоким быстродействием. При в/в введении героин начинает действовать меньше чем через минуту. Он хорошо растворяется в жирах и быстро преодолевает гематоэнцефалический барьер. В результате гидролиза героина образуются сначала 6-моноацетилморфин, затем морфин, и именно этими активными метаболитами обусловлено действие героина. Выраженная эйфория продолжительностью от 45 с до нескольких минут сменяется сонливостью и безмятежностью длительностью до одного часа. Полностью действие героина прекращается через 3—5 ч (в зависимости от дозы). Наркоманы могут вводить героин 2—4 раза в сутки. В результате их состояние постоянно колеблется между «кайфом» и «ломкой» (абстинентным синдромом) (рис. 24.4). Все это чрезвычайно затрудняет деятельность опиоидергических систем организма. Так, у героиновых наркоманов имеются нарушения гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем. У женщин нарушен менструальный цикл, у мужчин развиваются разнообразные расстройства половой функции. Кроме того, нарушается настроение: после инъекции наркоманы приветливы и доброжелательны, но в период абстинентного синдрома становятся раздражительными и агрессивными.

Рисунок 24.4. Различия в реакции на героин и метадон. При введении героина несколько раз в сутки состояние постоянно колеблется между «кайфом» и «ломкой». Напротив, при использовании метадона (прием 1 раз в сутки) состояние остается почти стабильным (отмечено серым). Кривые обозначают физическое и психическое состояние больного, а не сывороточную концентрацию опиоида.

По мнению больных, толерантность образуется в первую очередь по отношению к способности опиоидов вызывать эйфорию. Кроме того, толерантность распространяется на угнетение дыхания, обезболивание, способность вызывать сонливость и рвоту. Если наркотик доступен и финансовые возможности позволяют, героиновые наркоманы постепенно увеличивают суточную дозу препарата; доза может превышать начальную в 100 раз. Однако даже при выраженной толерантности риск передозировки сохраняется. Последняя возникает при неожиданно высоком качестве героина, приобретенного на черном рынке, или при смешивании героина с более сильным опиоидом, например фентанилом, синтезированным в подпольной лаборатории.

Зависимость от героина и других опиоидов короткого действия вызывает нарушения поведения и обычно несовместима с нормальной социальной жизнью. Высокий риск злоупотребления опиоидами и опиондной зависимости отмечается среди медицинских работников, поскольку они имеют доступ к сильнодействующим препаратам и могут без труда опробовать их действие на себе. Нередко врачи уверены, что не потеряют контроль над дозой, а умеренный прием опиоидов даже поможет в работе и в жизни. Со временем, однако, контроль над дозой утрачивается, а поведенческие расстройства становятся заметными для родственников и сослуживцев. Каких-либо других выраженных побочных эффектов (разумеется, за исключением передозировки) опиоиды даже при хроническом использовании не оказывают.

Опиоиды часто применяют в сочетании с другими наркотиками. Особенно распространена комбинация героина с кокаином («спидбол»), вызывающая особо выраженную эйфорию. Видимо, имеются какие-то взаимодействия между этими двумя веществами: после инъекции частичного агониста опиатных рецепторов бупренорфина животные реже вводят себе кокаин (Mello et al.,1989). Кокаин уменьшает абстинентный синдром при отмене опиоидов (Kosten, 1990), а героин снижает у кокаиновых наркоманов раздражительность.

Смертность среди героиновых наркоманов очень высока. Причинами смерти может стать участие в преступлении с целью получения наркотика, передозировка, введение неочищенного препарата с токсичными примесями, заражение тяжелыми инфекциями при использовании нестерильных наркотиков и шприцев. Нередко возникают бактериальные инфекции, в том числе гнойные инфекции кожи, инфекционный эндокардит, пневмонии, туберкулез, а также вирусные инфекции, в частности гепатит и СПИД.

Так же как при любой лекарственной зависимости, первый этап лечения направлен на устранение физической зависимости и заключается в детоксикации. Опио-идный абстинентный синдром (табл. 24.7) протекает тяжело, но не представляет угрозы для жизни. Он начинается через 6—12 ч после последнего приема опиоидов короткого действия и через 72—84 ч после приема опиоидов очень длительного действия. Героиновые наркоманы часто испытывают начальные стадии абстинентного синдрома в тех случаях, когда трудно достать героин или он слишком дорог. Некоторые методики лечения героиновой наркомании основаны на преодолении абстинентного синдрома без лекарственных средств с помощью одной лишь психологической поддержки в группах взаимопомощи. Длительность и тяжесть абстинентного синдрома зависят от Т1/2 наркотика. Так, героиновый абстинентный синдром непродолжителен (5—10 сут), но тяжел. Метадоновый абстинентный синдром развивается позже и продолжается дольше. Затянувшийся абстинентный синдром (см. ниже) также протекает дольше при отмене метадона.

Отмена. Детоксикация. Существуют три способа борьбы с опиоидным абстинентным синдромом в ходе детоксикации. Первый и самый распространенный основан на перекрестной толерантности и заключается в замене наркотика на какой-либо иной опиоид с последующим постепенным снижением дозы последнего; тот же принцип используется и при лечении других форм физической зависимости. При этом опиоид короткого действия, такой, как героин, заменяют на препарат длительного действия, например метадон. Сначала подбирают такую дозу последнего, которая устраняет проявления абстинентного синдрома (начиная с 20—30 мг); далее ее снижают на 20% в сутки.

Второй способ заключается в использовании гипотензивного препарата клонидина (гл. 33). Он представляет собой а2-адреностимулятор, тормозящий адренергические влияния голубоватого места. Опиоиды также оказывают на голубоватое место тормозящее действие, и именно устранением этого действия обусловлены многие вегетативные проявления опиоидного абстинентного синдрома (тошнота, рвота, мышечные спазмы, потливость, тахикардия и артериальная гипертония). Таким образом, хотя клонидин действует на иные рецепторы, чем опиоиды, он уменьшает проявления абстинентного синдрома. В то же время клонидин не устраняет ломоту и тягу к опиоидам. Похожий препарат лофексидин (пока не применяемый в США) обладает меньшим, чем клонидин, гипотензивным действием, что облегчает его использование.

Третий способ заключается в немедикаментозном повышении активности эндогенных опиоидов. С этой целью используют иглоукалывание и разнообразные способы активации ЦНС с использованием чрескожной электронейростимуляции. Эти методы теоретически привлекательны, но широкого практического применения не нашли.

Таблица 24.7. Опиоидный абстинентный синдром

Субъективные проявления	Объективные проявления
Обычный
Непреодолимая тяга к опиоидам Беспокойство, раздражительность Повышенная чувствительность к боли Тошнота, болезненные мышечные спазмы Ломота Дисфория Бессонница, тревога	Расширение зрачков Потливость Пилоэрекция (гусиная кожа) Тахикардия Рвота, понос Повышение АД Зевота Повышение температуры тела
Затянувшийся
Тревога Бессонница Непреодолимая тяга к опиоидам	Периодические изменения веса, размера зрачков, дыхательного ритма

Большое внимание привлек метод быстрой детоксикации с использованием блокаторов опиатных рецепторов под общей анестезией. Он привлекателен тем, что детоксикация занимает всего несколько часов, причем больной находится без сознания и не страдает от абстинентного синдрома. Однако смертность при этом широко разрекламированном методе оказалась неприемлемо высокой, а долгосрочный прогноз не лучше, чем при других способах детоксикации.

Длительное лечение. Если больного выписать сразу после отмены опиоидов и устранения абстинентного синдрома, то с большой вероятностью наступит рецидив. Наркомания — это хроническое состояние, требующее длительного лечения. Причин ее рецидивов несколько. Прежде всего абстинентный синдром не заканчивается через 5 или 7 дней. Иногда не столь выраженные его симптомы могут сохраняться на протяжении до 6 мес; в таких случаях часто говорят о затянувшемся абстинентном синдроме (табл. 24.7). Некоторые физиологические показатели при этом продолжают колебаться, пока не установится новое равновесие (Martin and Jasinski, 1969). В течение этого времени амбулаторное немедикаментозное лечение с точки зрения предупреждения рецидива малоэффективно, даже если была проведена полная детоксикация в стационаре.

Наиболее эффективное лечение героиновой зависимости заключается в переводе больного на метадон. Если у больного уже было несколько рецидивов, то перевод на метадон можно провести даже без предварительной детоксикации. Доза метадона должна быть достаточной для предотвращения абстинентного синдрома по меньшей мере в течение 24 ч. Левометадил предотвращает абстинентный синдром в течение 72 ч.

Стимуляторы опиатных рецепторов. При приеме метадона или левометадила сывороточная концентрация препарата не претерпевает таких резких колебаний, как при приеме героина (рис. 24.4). В результате уменьшается или даже совсем исчезает тяга к наркотику. Со временем исчезают нейроэндокринные нарушения (Кгеек, 1992). Из-за перекрестной толерантности между метадоном и героином инъекция обычной для больного дозы героина не вызывает привычных эффектов. Выраженность перекрестной толерантности прямо пропорциональна дозе метадона; следовательно, чем выше поддерживающая доза метадона, тем реже больные употребляют героин (по данным исследований содержания наркотика в моче). Толерантность вырабатывается и к седативному действию метадона, поэтому больные могут возобновить учебу или вернуться на работу. Опиоиды оказывают легкое стимулирующее действие, которое становится заметным после формирования толерантности к их снотворному эффекту. В результате при приеме постоянной дозы метадона возрастает скорость реакции и повышается внимание.

Блокаторы опиатных рецепторов. Еще один способ длительного лечения заключается в использовании блокаторов опиатных рецепторов. Налтрексон (гл. 23), обладающий высоким сродством к μ-рецепторам, конкурентно блокирует эффекты героина и других стимуляторов μ-рецепторов. Налтрексон почти полностью лишен стимулирующего действия на опиатные рецепторы, поэтому не уменьшает тягу к наркотику и не ослабляет проявления затянувшегося абстинентного синдрома. В связи с этим налтрексон применяется лишь в тех случаях, когда больные после детоксикации сохраняют твердое намерение воздерживаться от употребления наркотиков. Кроме того, блокаторы опиатных рецепторов показаны страдающим наркотической зависимостью медицинским работникам, поскольку опиоиды для них легко доступны.

Новые способы лечения. В настоящее время проводятся клинические испытания двух перспективных препаратов для лечения опиоидной зависимости. Частичный агонист μ-рецепторов бупренорфин (гл. 23) вызывает лишь слабый абстинентный синдром, характеризуется низким риском передозировки, обладает продолжительным действием и блокирует эффекты героина. Полагают, что применение бупренорфина вместо метадона может сделать лечение опиоидной наркомании более доступным. Кроме того, продолжаются клинические испытания налтрексона длительного действия (продолжительность действия одной инъекции — 30 сут). При этом исчезает необходимость ежедневного приема таблеток и снижается вероятность возобновления злоупотребления наркотиками после детоксикации и выписки из стационара.

Кокаин и другие психостимуляторы

Кокаин

Считается, что более 23 млн американцев хотя бы однажды пробовали кокаин. Число злоупотребляющих кокаином в последние годы снизилось. Если раньше 8.6 млн американцев периодически принимали кокаин и 5,8 млн использовали его регулярно, то к 1995 г. лишь 3.6 млн продолжали время от времени пользоваться этим наркотиком. Количество часто принимающих кокаин (по меньшей мере раз в неделю) остается неизменным с 1991 г. и составляет примерно 640 000 человек.

Не все употребляющие кокаин становятся зависимыми от него. Факторы, влияющие на возникновение зависимости, обсуждались в начале этой главы. Важнейший из них — доступность относительно дешевого кокаина в виде крэка (свободного основания), который можно курить, и гидрохлорида, который можно нюхать или вводить в/в. Мужчины злоупотребляют кокаином примерно в два раза чаще, чем женщины, однако среди женщин детородного возраста курение кокаина распространено так же широко, как среди мужчин.

Подкрепляющее действие кокаина и его аналогов в значительной степени обусловлено способностью этих веществ подавлять обратный захват дофамина. В результате усиливается стимуляция дофаминовых рецепторов в различных отделах головного мозга (Ritz et al., 1987). Кокаин блокирует также обратный захват норадреналина и серотонина, и поэтому со временем возникают нарушения адренергических и серотонинергических систем мозга. Об этом свидетельствует уменьшение содержания соответствующих метаболитов: 3,4-дигидро ксифенилэтиленгликоля (метаболит норадреналина) и 5-гидроксиин-долуксусной кислоты (метаболит серотонина).

Фармакология и клиническое применение кокаина обсуждаются в Кокаин. Кокаин вызывает дозозависимое увеличение ЧСС и АД, повышает общую активность, улучшает выполнение заданий, требующих внимания и реакции. Кроме того, кокаин вызывает чувство уверенности в себе и ощущение благополучия. Более высокие дозы приводят к эйфории. Последняя продолжается недолго и часто побуждает принимать кокаин снова. При повторном введении возможны непроизвольные действия, стереотипное поведение и бред. Длительно злоупотребляющие кокаином раздражительны и агрессивны.

Т1/2 кокаина составляет приблизительно 50 мин, однако при вдыхании крэка желание повторить прием возникает через 10—30 мин. Чувство опьянения при интраназальном и в/в введении кокаина также короче, чем можно было бы ожидать исходя из его Т1/2. Таким образом, можно предположить, что эйфория проходит с началом снижения сывороточной концентрации кокаина. Одновременно появляется потребность в повторном введении наркотика. Исследования с использованием позитронно-эмис-сионной томографии и кокаина, меченного 11С, показали, что динамика эйфории соответствует накоплению и выведению кокаина из стриатума (Volkow et al., 1999).

Зависимость — самое распространенное осложнение употребления кокаина. Однако иногда, прежде всего у нюхающих порошок кокаина, на протяжении многих лет сохраняется способность принимать кокаин лишь эпизодически. Другие, напротив, испытывают непреодолимую тягу к кокаину, несмотря на все меры предосторожности против зависимости. Психостимуляторы чаще, чем опиоиды, никотин и алкоголь, употребляют нерегулярно. Нередко кокаин принимают «запойно» в течение нескольких часов или суток, останавливаясь лишь тогда, когда заканчиваются все его запасы.

Основной путь метаболизма кокаина — гидролиз обеих эфирных групп. В результате отщепления метильной группы образуется бензоилэкгонин — основной метаболит кокаина, выводящийся почками. Его можно обнаружить в моче спустя 2—5 сут после приема кокаина. Определение бензоилэкгонина в моче используется для подтверждения приема кокаина. При употреблении больших количеств этого наркотика бензоилэкгонин можно обнаружить в моче даже спустя 10 сут.

Кокаин часто сочетают с другими психоактивными веществами. Сочетание кокаина с героином было описано выше. Нередко кокаин употребляют вместе с алкоголем, поскольку последний уменьшает раздражительность, которая появляется во время использования кокаина в больших количествах. В результате кокаиновая зависимость дополняется алкоголизмом. В организме кокаин может взаимодействовать с этанолом. При этом часть кокаина подвергается трансэтерификации с образованием кокаэтилена. Последний в той же степени, что и кокаин, блокирует обратный захват дофамина (Hearn et al., 1991). Токсичность. Кокаин опасен не только развитием зависимости. Он может вызвать нарушения ритма сердца, ишемию миокарда, миокардит, расслаивание аорты, сужение мозговых сосудов и эпилептические припадки. Кроме того, у лиц, злоупотребляющих кокаином, повышен риск смерти от травмы (Marzuk et al., 1995). Употребление кокаина во время беременности может привести к преждевременным родам и преждевременной отслойке плаценты (Chasnoff et al., 1989). Аномалии развития у детей, чьи матери употребляли кокаин, могут быть обусловлены не только самим кокаином, но и преждевременными родами, приемом других препаратов, а также недостаточным дородовым и послеродовым наблюдением.

Если принять кокаин перед половым актом, то оргазм удлиняется и становится более ярким, поэтому употребление кокаина нередко сочетается с беспорядочной половой жизнью. Однако длительный прием кокаина сопровождается снижением полового влечения. Кокаиновые наркоманы, обращающиеся за медицинской помощью, нередко жалуются на расстройства половой функции. Кроме того, у таких больных довольно часто встречаются психические расстройства: тревога, депрессия и психозы. Хотя некоторые из этих психических нарушений несомненно имелись и до приема психостимуляторов, многие появляются уже на их фоне (McLellan et al., 1979).

Толерантность, зависимость и абстинентный синдром. У животных легко можно вызвать сенсибилизацию к кокаину и другим психостимуляторам. Она возникает при периодическом введении препарата и проявляется повышением активности. У людей сенсибилизация по отношению к способности кокаина вызывать эйфорию обычно не развивается — напротив, со временем для достижения эйфории требуется ббльшая доза наркотика (возникает толерантность). У добровольцев при частом приеме психостимуляторов развивалась острая толерантность (каждая очередная доза вызывала меньшие эффекты). Сенсибилизация отчасти обусловлена формированием условнорефлекторных реакций (рис. 24.2). Кокаиновые наркоманы часто уже при виде наркотика чувствуют возбуждение и непреодолимую тягу к нему (O’Brien et al., 1992). Сенсибилизацией объясняются и психотические симптомы: галлюцинации у предрасположенных лиц возникают при длительном приеме кокаина (в среднем 35 мес) (Satel et al., 1991), а бред также развивается лишь при повторных введениях наркотика. Поскольку кокаин обычно принимают с перерывами, даже наркоманы, регулярно употребляющие этот наркотик, периодически испытывают абстинентный синдром. Проявления кокаинового абстинентного синдрома перечислены в табл. 24.8. Исследования показали, что абстинентный синдром постепенно уменьшается в течение 1—3 нед (Weddington et al., 1990). После него может оставаться депрессия. В этом случае показаны антидепрессанты (гл. 19). Отмена. Кокаиновый абстинентный синдром обычно протекает легко и не требует лечения. Основная задача заключается не в детоксикации, а в преодолении тяги к кокаину. Реабилитация включает групповую и индивидуальную психотерапию, основанную на тех же принципах, что и программа «Анонимных алкоголиков». Применяют также поведенческую психотерапию.

В большинстве случаев такое лечение оказывается успешным (Alterman et al., 1994; Higgins et al., 1994). Тем не менее продолжаются попытки найти препараты, которые помогли бы в реабилитации кокаиновых наркоманов (O’Brien, 1997). Отдельные данные свидетельствуют об эффективности некоторых из таких препаратов, но контролируемые исследования этого не подтверждают. Многочисленные попытки воздействовать на дофами-нергическую и серотонинергическую передачу оказались неудачными. Тактика, используемая при лечении опиоидной зависимости (перевод больного на препараты длительного действия, устраняющие тягу к наркотику и позволяющие ему вести нормальную жизнь), не применима при лечении зависимости от психостимуляторов. В настоящее время основное внимание уделяют двум новым подходам: поиску веществ, конкурирующих с кокаином за переносчик дофамина, и созданию вакцины, стимулирующей образование антител к кокаину. Однако пока это лишь интересные направления, требующие практического подтверждения. Сегодня же лечение кокаиновой зависимости основывается на психотерапии, а лекарственные средства применяются лишь для устранения сопутствующих расстройств, например депрессии. Другие психостимуляторы. Амфетамины и сходные с ними вещества. К веществам, вызывающим сходные с кокаином субъективные эффекты, относят амфетамин, дексамфетамин, метамфетамин, фенметразин, метилфенидат и амфепрамон. Амфетамины увеличивают содержание дофамина в синаптической щели путем увеличения выброса этого медиатора из пресинаптического окончания (а не угнетения обратного захвата, как кокаин). Зависимость и абстинентный синдром при в/в введении или курении метамфетамина напоминают таковые при употреблении кокаина, хотя последствия при злоупотреблении метамфетамином более тяжелые. Метамфетамин получают в небольших нелегальных лабораториях из эфедрина — широко распространенного симпатомиметика, продающегося без рецепта. Употребление метамфетамина было особенно распространено в конце 1990-х гг. на западе США. Психостимуляторы, применяющиеся в качестве анорексантов при лечении ожирения, действуют недолго из-за развития толерантности. Лишь немногие больные, принимающие эти препараты, испытывают потребность повышать дозу или стремятся получить их у разных врачей; впрочем, иногда у таких больных развивается зависимость или злоупотребление, отвечающие официальным диагностическим критериям. Злоупотребление такими анорексантами, как фенфлурамин (в США более не производится) и фенилпропаноламин, встречается редко. Анорексант мазиндол обладает лишь слабым психостимулирующим действием.

Таблица 24.8. Кокаиновый абстинентный синдром

• Дисфория, депрессия
• Сонливость, утомляемость
• Тяга к кокаину
• Брадикардия

В восточной Африке и в Йемене распространено жевание ката — вещества растительного происхождения с психостимулирующим действием. Последнее обусловлено алкалоидом катиноном, напоминающим амфетамин (Kalix, 1990). Производное катинона меткатинон было синтезировано в нелегальных лабораториях на севере центральной части США, однако широкого распространения в Северной Америке это вещество не получило. Кофеин. Это самое распространенное психоактивное вещество в мире обладает свойствами легкого психостимулятора. Кофеин содержится в прохладительных напитках, кофе, чае, какао, шоколаде, а также входит в состав различных препаратов, продаваемых как по рецептам, так и без них. Он стимулирует высвобождение из пресинаптических окончаний норадреналина и повышает активность нейронов в различных участках головного мозга. Кофеин всасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани и легко проходит через плаценту (гл. 28). Полагают, что многие эффекты кофеина обусловлены конкурентной блокадой пуриновых Р1-рецепторов, на которые действует аденозин (нейромодулятор, влияющий на многие функции ЦНС; гл. 12 и 28). Легкое седативное действие, возникающее при стимуляции аденозином некоторых подтипов Р1-рецепторов, может быть блокировано кофеином.

К психостимулирующему действию кофеина быстро развивается толерантность. В результате, по данным контролируемых исследований, при внезапном прекращении приема даже одной или двух чашек кофе в день развивается легкий абстинентный синдром, проявляющийся ощущением усталости и сонливости. Отмена более высоких доз кофеина может сопровождаться головной болью и тошнотой, изредка — рвотой (Silverman et al., 1992). Несмотря на абстинентный синдром, потеря контроля над дозой кофеина встречается редко, а снижение дозы или отмена кофеина, как правило, не вызывает больших затруднений (Dews et al., 1999). В связи с этим кофеин не относят к числу веществ, вызывающих зависимость (American Psychiatric Association, 1994).

Алкалоиды конопли (марихуана)

На протяжении многих столетий из конопли делали пеньку, использовали ее в качестве лекарственного и психоактивного средства. Дым конопли содержит множество химических соединений, в том числе 61 алкалоид. С одним из них, Д-9-тетрагидроканнабинолом, и связано большинство эффектов, возникающих при курении марихуаны.

Марихуана — самый распространенный наркотик в США. Пик употребления марихуаны пришелся на конец 1970-х гг., когда около 60% старшеклассников употребляли марихуану время от времени, а примерно 11 % — регулярно. В середине 1990-х гг. периодически употребляли марихуану уже примерно 40% старшеклассников и 2% использовали ее ежедневно, а к 1999 г. число употребляющих марихуану ежедневно снова постепенно выросло до 5%. Необходимо отметить, что исследования среди старшеклассников могут недооценивать распространенность употребления марихуаны, поскольку не учитывают исключенных из школы.

В головном мозге были выделены (Devane et al., 1988) и клонированы (Matsuda et al., 1990) каннабиноидные рецепторы. Полагают, что эндогенным лигандом этих рецепторов является производное арахидоновой кислоты анандамид (Devane et al.,1992). Физиологическое значение этих рецепторов и их предполагаемых эндогенных лигандов до конца не ясно, однако они очень распространены. Плотность каннабиноидных рецепторов максимальна в новой коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и мозжечке (Herkenham, 1993). Разработаны специфические блокаторы каннабиноидных рецепторов, что должно способствовать пониманию роли этих рецепторов не только при злоупотреблении марихуаной, но и в норме.

Фармакологические эффекты Д-9-тетрагидроканнабинола зависят от дозы, способа введения, опыта применения марихуаны, чувствительности к психоактивным средствам и окружающей обстановки. Марихуана вызывает изменения настроения, восприятия и мотиваций. Однако главное, ради чего ее применяют, — это ощущение «кайфа» или легкого опьянения. Это ощущение несколько иное, чем при употреблении психостимуляторов и опиоидов. Эффект марихуаны зависит от дозы; в большинстве случаев чувство опьянения после ее курения продолжается около 2 ч. При этом меняются когнитивные функции, восприятие, скорость реакции, способность к научению и память. Расстройства координации сохраняются еще в течение нескольких часов после исчезновения опьянения. Эти нарушения, безусловно, затрудняют вождение автомобиля, обучение в школе и выполнение профессиональных обязанностей.

Расстройства поведения под действием марихуаны разнообразны; характерны расторможенность и чувство голода. По неподтвержденным данным, марихуана может усиливать удовольствие от полового акта и вызывать «расширение сознания». Возможны и неприятные реакции на марихуану: паника, галлюцинации и даже острый психоз. По данным некоторых исследований, 50—60% лиц, употребляющих марихуану, хотя бы однажды испытывали тревогу. Эти реакции чаще возникают в ответ на более высокие дозы марихуаны, а также при приеме ее внутрь, поскольку при курении легче регулировать дозу наркотика. Способность марихуаны вызывать продолжительные шизофреноподобные расстройства не доказана, однако у больных шизофренией она может провоцировать обострение.

Одним из наиболее спорных эффектов марихуаны является ее способность вызывать амотивационный синдром. Это не самостоятельное заболевание, а состояние, которое заключается в утрате интереса к учебе, работе и другой деятельности. Если у злоупотребляющих марихуаной развивается такое состояние, то наркотик считают его причиной, хотя это не доказано. Нет данных и о том,что марихуана способна повреждать клетки головного мозга или вызывать необратимые изменения их функции. Известно, впрочем, что животные под действием марихуаны хуже обучаются ориентировке в лабиринте, причем эти нарушения сохраняются в течение нескольких недель после последнего введения наркотика. Эти данные согласуются с клиническими указаниями на постепенное улучшение когнитивных функций после прекращения длительного употребления марихуаны в больших дозах.

Описаны и некоторые лечебные свойства марихуаны. В частности, она обладает противорвотным действием, что можно использовать для уменьшения побочных эффектов противоопухолевой химиотерапии. Кроме того, марихуана оказывает миорелаксирующее и противосу-дорожное действие, снижает внутриглазное давление при глаукоме. Однако в связи с психоактивным действием, нарушающим нормальную жизнедеятельность, марихуана не имеет преимуществ перед традиционными лекарственными средствами (Institute of Medicine, 1999). Клонирование каннабиноидных рецепторов и открытие их эндогенных лигандов позволяет надеяться, что в будущем удастся создать лекарственные средства, наделенные положительными свойствами марихуаны и лишенные нежелательных эффектов.

Толерантность, зависимость и абстинентный синдром. Толерантность к большинству эффектов марихуаны может развиться быстро, после приема лишь нескольких доз. Однако и исчезает толерантность также быстро. В то же время у животных толерантность к высоким дозам марихуаны может сохраняться длительное время после отмены наркотика. Абстинентный синдром при отмене марихуаны обычно отсутствует, лишь немногие больные обращаются за медицинской помощью. Абстинентный синдром описан при наблюдении за лицами, регулярно принимающими марихуану внутрь под контролем врача (табл. 24.9). На практике этот синдром встречается лишь при внезапном прекращении употребления марихуаны после ее ежедневного приема. Систематический или эпизодический прием марихуаны, по-видимому, не обусловлен боязнью абстинентного синдрома, хотя этот вопрос нуждается в дополнительных исследованиях.

Отмена. Специфического лечения злоупотребления марихуаной и каннабиноидной зависимости нет. Прием марихуаны в больших дозах может сочетаться с депрессией, что требует назначения антидепрессантов. Однако целесообразность такого лечения определяется индивидуально после устранения эффектов марихуаны и зависит от выраженности депрессии. Некоторые эффекты марихуаны могут сохраняться в течение нескольких недель.

Таблица 24.9. Каннабиноидный абстинентный синдром

• Беспокойство
• Раздражительность
• Легкое возбуждение
• Бессонница
• Нарушения ЭЭГ во время сна
• Тошнота, схваткообразная боль в животе

Галлюциногены

Многие препараты в токсичных дозах могут вызывать расстройства восприятия (в частности, галлюцинации и иллюзии) и мышления (например, бред). Эти проявления могут возникать и при отмене некоторых веществ с седативным действием, например алкоголя. В то же время некоторые вещества даже в небольших дозах вызывают расстройства восприятия, мышления и настроения, не оказывая при этом существенного влияния на память и ориентировку. Такие препараты обычно называют галлюциногенами, хотя они и не всегда вызывают галлюцинации. В конце 1990-х гг. на ночных дискотеках стали популярны так называемые клубные наркотики — метилендиоксиметамфетамин («экстази»), ЛСД, фенциклидин и кетамин. Нередко их употребляют вместе с транквилизаторами и снотворными, такими, как флунитразепам или оксибат натрия. Последний препарат нарушает кратковременную память и потому нередко используется при так называемом изнасиловании на свидании.

Галлюциногены широко применялись в 1960-х и 1970-х гг. В 1980-х гг. интерес к ним снизился. Однако в 1989 г. популярность галлюциногенов в США вновь стала возрастать. К 1993 г. 11,8% учащихся колледжей хотя бы однажды пробовали эти препараты. Употребление галлюциногенов особенно выросло среди более юных школьников, начиная с восьмиклассников.

Несмотря на свое разнообразие, галлюциногены в основном принадлежат к двум группам. К индоламинам относятся ЛСД, N,N-диметилтриптамин и псилоцибин; к фенилэтиламинам — мескалин, диметоксиметиламфетамин, метилендиоксиамфетамин и метилендиоксиме-тамфетамин. Галлюциногены обеих групп обладают высоким сродством к 5-НТ2-рецепторам (гл. 11) и отличаются друг от друга сродством к другим серотониновым рецепторам. Сродство вещества к 5-НТ2-рецепторам прямо пропорционально выраженности его галлюциногенных свойств (Rivier and Pilet, 1971; Titeler et al., 1988). Участие 5-НТ2-рецепторов в развитии галлюцинаций доказывается еще и тем, что блокаторы этих рецепторов (например, ритансерин) предотвращают поведенческие и электрофизиологические изменения, возникающие под действием галлюциногенов у животных. Однако ЛСД в наномолярных концентрациях взаимодействует со многими подтипами серотониновых рецепторов, что не позволяет связать галлюциногенные свойства этого вещества лишь с 5-НТ2-рецепторами (Peroutka, 1994).

ЛСД. Это самый сильный галлюциноген, действующий уже в дозе 25—50 мкг. Он более чем в 3000 раз сильнее мескалина. На черном рынке ЛСД продается в различных формах. Чаще всего ЛСД наносят на листок бумаги размером с почтовую марку. Его доза при этом может составлять от 50 до 300 мкг и более. Большинство препаратов, распространяющихся на черном рынке под видом ЛСД, на самом деле содержат это вещество. Напротив, грибы и другое растительное сырье, которое продают в качестве источника псилоцибина и других галлюциногенов, как правило, этих веществ не содержат.

Эффекты галлюциногенов могут быть различными даже у одного человека. ЛСД быстро всасывается из ротовой полости и начинает действовать через 40—60 мин. Максимальный эффект развивается через 2—4 ч; затем действие препарата постепенно исчезает в течение 6— 8 ч. В дозе 100 мкг ЛСД вызывает расстройства восприятия, иногда — галлюцинации; изменения настроения от подъема до депрессии; выраженное возбуждение; возможен параноидальный бред, в некоторых случаях — паника. К объективным признакам употребления ЛСД относятся расширение зрачков, повышение АД и ЧСС, покраснение лица, слюно- и слезотечение, гиперрефлексия. Зрительное восприятие становится более ярким: цвета кажутся более насыщенными, меняются очертания предметов. Внимание может концентрироваться на странных вещах, например больной может пристально рассматривать волосы на тыле кисти.

Предположения о способности галлюциногенов повышать эффективность психотерапии и лечения лекарственной зависимости и психических заболеваний не подтвердились результатами контролируемых исследований. Следовательно, в настоящее время оснований для использования этих веществ в качестве лекарственных средств нет.

Так называемые измены (bad trips) при приеме ЛСД обычно проявляются выраженной тревогой, иногда — тяжелой депрессией с суицидальными намерениями. Обычно возникают резкие нарушения зрительного восприятия. Эти состояния при приеме ЛСД иногда трудно отличить от реакции на средства с М-холиноблокирующим действием и фенциклидин. Смертельных исходов в результате отравления ЛСД не описано, однако во время действия ЛСД и сразу после него возможны несчастные случаи и самоубийства.

Галлюциногены могут вызывать психозы, продолжающиеся 2 сут и более. Возможны обострения шизофрении. Имеются сведения, что продолжительное употребление галлюциногенов может приводить к постоянным психотическим расстройствам (McLellan et al., 1979). Толерантность, физическая зависимость и абстинентный синдром. Галлюциногены обычно принимают нерегулярно, поэтому толерантность, как правило, отсутствует. При ежедневном приеме толерантность к поведенческим эффектам ЛСД развивается через 3—4 сут; абстинентный синдром не возникает. У животных выявлена перекрестная толерантность к ЛСД, мескалину и псилоцибину.

Отмена. Эффекты галлюциногенов непредсказуемы, поэтому каждое их применение может быть опасным. Зависимость развивается редко; поводом для обращения к врачу могут стать «измены». При выраженном возбуждении назначают диазепам, 20 мг внутрь; помогает также успокоительная беседа. Нейролептики могут еще больше обострить состояние больного.

Особенно неприятные последствия приема ЛСД и других галлюциногенов — это эпизодические нарушения зрительного восприятия по типу зрительных реминисценций, возникающие у небольшого числа больных (персистирующие расстройства восприятия, вызванные галлюциногенами; American Psychiatric Association, 1994). Для них характерны исчезающие цветные пятна, псевдогаллюцинации в виде геометрических фигур и положительные последовательные образы (Abraham and Aldridge,1993). В целом эти картины сходны с теми, которые наблюдались под действием ЛСД. Такие явления в половине случаев оказываются стойкими и свидетельствуют о необратимом повреждении зрительной системы. Они возникают при стрессе, тревоге, на фоне переутомления, при попадании в темное помещение, приеме марихуаны и нейролептиков.

Метилендиоксиметамфетамин («экстази») и метилендиоксиамфетамин. Эти фенилэтиламины обладают как психостимулирующим, так и галлюциногенным действием. Метилендиоксиметамфетамин в 1980-х гг. был особенно популярен среди студентов: бытовало мнение, что он способствует «расширению сознания» и самопознанию. Некоторые врачи использовали его как вспомогательное средство при психотерапии, хотя данных об эффективности такого метода нет. Эффекты метилендиоксиметамфетамина дозозависимы. Он вызывает тахикардию, сухость во рту, тризм и ломоту, а в высоких дозах — галлюцинации, возбуждение, гипертермию и панические приступы.

У крыс метилендиоксиметамфетамин и метилендиоксиамфетамин вызывали дегенерацию серотонинергических нейронов. Доказательств такого действия у человека нет, однако при длительном употреблении метилендиоксиметамфетамина снижается концентрация метаболитов серотонина в СМЖ (Ricaurte et al., 2000). Таким образом, терапевтическое действие этого вещества не доказано, но нейротоксическое весьма вероятно.

Фенциклидин. Это вещество заслуживает отдельного упоминания, поскольку оно широко доступно и отличается по своим фармакологическим эффектам от таких галлюциногенов, как ЛСД. Фенциклидин появился в 1950-х гг. в качестве анестетика. Однако вскоре применять его перестали из-за высокой частоты делирия в послеоперационном периоде. Он принадлежит к средствам для диссоциированной анестезии, так как после его введения больной остается в сознании (характерны пристальный взгляд, маскообразное лицо и мышечная ригидность). В 1970-х гг. фенциклидин стали использовать в качестве наркотика. Принимали его сначала внутрь, а затем стали курить, что позволяло точнее регулировать дозу. Эффекты фенциклидина изучены на здоровых добровольцах. В дозе 50 мкг/кг он вызывает отстраненность, мышление становится конкретным, характерны причудливые ответы на проективные тесты. Возможна кататония, напоминающая таковую при шизофрении. Более высокие дозы вызывают галлюцинации, враждебность или прямую агрессию. Анестезирующее действие фенциклидина усиливается с увеличением дозы. Может развиться сопор или кома с мышечной ригидностью, рабдомиолизом и гипертермией. При интоксикации агрессивное поведение сменяется комой, повышается АД, зрачки расширяются и не реагируют на свет.

Фенциклидин обладает высоким сродством к глутаматным NMDA-рецепторам новой коры и лимбической системы, блокируя ток через связанные с ними каналы (гл. 12). ЛСД и другие галлюциногены не взаимодействуют с этими рецепторами. Полагают, что глутаматные NMDA-рецепторы играют важную роль в нейротоксическом действии возбуждающих медиаторов. В связи с этим перспективным представляется поиск аналогов фенциклидина, которые могли бы действовать на глутаматные NMDA-рецепторы, обладая меньшим психоактивным действием.

Толерантность, зависимость и абстинентный синдром. Подкрепляющее действие фенциклидина выявлено в экспериментах с фармакологическим самораздражением на обезьянах (Balster et al., 1973). Люди обычно употребляют фенциклидин лишь эпизодически, однако, по данным некоторых исследований, в 7% случаев это вещество принимают ежедневно. Есть данные о толерантности к поведенческим эффектам фенциклидина у животных, однако подробных исследований у человека не проводилось. Прекращение ежедневного приема фенциклидина у обезьян сопровождалось признаками абстинентного синдрома — сонливостью, тремором, эпилептическими припадками, поносом, гусиной кожей, бруксизмом и голосовыми реакциями.

Лечение передозировки. Проводят реанимационные мероприятия. Специфических антидотов фенциклидина нет, так же как не существует способа ускорить его выведение. Последнего, впрочем, стараются достичь закислением мочи. Кома при передозировке фенциклидина может продолжаться 7—10 сут. При возбуждении и психозе вводят диазепам, при затянувшемся психозе — нейролептики (например, галоперидол). Поскольку фенциклидин обладает М-холиноблокирующим действием, нейролептики с таким действием (в частности, хлорпромазин) противопоказаны.

Летучие соединения

Летучие соединения, обладающие психоактивным действием, имеют различную химическую структуру. Объединяет их то, что при комнатной температуре они испаряются и при вдыхании вызывают изменения психического состояния. Примерами могут быть толуол (содержится в клеях), керосин, бензин, четыреххлористый углерод, амилнитрит и закись азота. Каждое из этих веществ имеет характерные особенности. Растворители типа толуола обычно используются подростками: источник толуола помещают в пакет и вдыхают его пары. Через несколько минут возникают головокружение и другие проявления интоксикации. Другой источник психоактивных летучих соединений — аэрозоли, содержащие фторуглероды. Длительное или ежедневное применение этих веществ сопровождается повреждением различных органов. Характерны нарушения ритма сердца, угнетение кроветворения, дегенерация нейронов головного мозга, поражение печени, почек и нервов. Вдыханию летучих соединений приписывают некоторые случаи смертельных исходов — как полагают, вследствие аритмии (особенно во время физической нагрузки).

Амилнитрит вызывает расслабление гладких мышц. В прошлом он применялся при стенокардии. Он представляет собой горючую летучую жидкость желтого цвета с фруктовым запахом. В последние годы амилнитрит и бутилнитрит используют для усиления оргазма, прежде всего гомосексуалисты. Источником этих соединений служат комнатные дезодоранты. Вдыхание их вызывает покраснение лица, головокружение и чувство опьянения. К побочным эффектам относятся сердцебиение, ортостатическая гипотония, головная боль, обморок.

Среди медицинского персонала встречается злоупотребление средствами для общей анестезии, такими, как закись азота и галотан. Злоупотреблять закисью азота могут также работники пищевых учреждений, поскольку это вещество используют при приготовлении взбитых сливок. Закись азота вызывает эйфорию, обезболивание, а затем и потерю сознания. Сообщения о систематическом употреблении закиси азота и хронической интоксикации редки. Злоупотребление этим средством опасно прежде всего передозировкой. Длительное использование вызывает нейропатию.

Общие принципы лечения лекарственной зависимости

Лечение злоупотребления психоактивными средствами и лекарственной зависимости выбирается индивидуально с учетом характера вещества, психологических особенностей больного и социальных факторов. Необходимо подробное знание фармакологии принимаемого больным вещества (или их комбинации). Лечение передозировки или абстинентного синдрома, развивающегося в ходе детоксикации, может потребовать неотложных мероприятий. В то же время лечение зависимости продолжается месяцами и даже годами. Множество привычек и психических изменений, сформировавшихся при многократном употреблении наркотика, не исчезают бесследно даже после детоксикации с последующей стандартной 28-дневной стационарной реабилитацией; для их преодоления необходимо длительное амбулаторное лечение. В идеале надо добиваться полного воздержания от наркотика, но, к сожалению, у большинства больных рано или поздно наступает рецидив, требующий повторного лечения. В некоторых случаях эффективна поддерживающая медикаментозная терапия, например прием метадона при опиондной наркомании. Такое лечение можно сравнить с лечением хронических заболеваний, например сахарного диабета, бронхиальной астмы или артериальной гипертонии; оно продолжается длительно, а на полное излечение часто рассчитывать не стоит. Если подходить к лекарственной зависимости как к хроническому заболеванию, то лечение может быть успешным (McLellanetal., 1992; O’Brien, 1994).

Длительное лечение сопровождается улучшением физического и психического состояния больного, восстановлением социальных и профессиональных навыков. К сожалению, многие врачи не верят в эффективность лечения и сосредоточивают внимание лишь на устранении осложнений лекарственной зависимости, таких, как заболевания легких, сердца и печени. Однако лучший способ предотвратить эти осложнения — это борьба с самой лекарственной зависимостью.

Литература

• Alterman, A.I., O’Brien, С.P., McLellan, А.Т., August, D.S., Snider, E.C., Droba, М., Cornish, J.W., Hall, C.P., Raphaelson, A.H., and Shrade, F.X. Effectiveness and costs of inpatient versus day hospital cocaine rehabilitation. J. Nerv. Ment. Dis., 1994, 182:157—163.
• Anthony, J.C., Warner, L.A., and Kessler, K.C. Comparative epidemiology of dependence on tobacco, alcohol, controlled substances and the inhalants: basic findings from the national comorbidity survey. Exp. Clin. Psychopharmacol., 1994, 2:244—268.
• Balster, R.L., Johanson, C.E., Harris, R.T., and Schuster, C.R. Phencyclidine self-administration in the rhesus monkey. Pharmacol. Biochem. Behav., 1973, 1:167-172.
• Benowitz, N.L., Porchet, H., Sheiner, L., and Jacob, P. III. Nicotine absorption and cardiovascular effects with smokeless tobacco use: comparison with cigarettes and nicotine gum. Clin. Pharmacol. Ther., 1988, 44: 23-28.
• Chasnoff, I.J., Griffith, D.R., MacGregor, S., Dirkes, K., and Bums, K.A. Temporal patterns of cocaine use in pregnancy. Perinatal outcome. JAMA, 1989, 261:1741-1744.
• Devane, W.A., Dysarz, F.A. Ill, Johnson, M.R., Melvin, L.S., and Howlett, A.C. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol. Pharmacol., 1988, 34:605—613.
• Higgins, S.T., Budney, A.J., Bickel, W.K., Foerg, F.E., Ogden, D., and Badger, G.J. Outpatient behavioral treatment for cocaine dependence: one-year outcome. Presented at College on Problems of Drug Dependence Symposium, 1994.
• Martin, W.R., and Jasinski, D.R. Psychological parameters of morphine in man: tolerance, early abstinence, protracted abstinence. J. Psychiatr. Res., 1969, 7:9-17.
• Marzuk, P.M., Tardiff, K., Leon, A.C., Hiisch, C.S., Stajic, М., Porte-ra, L., Hartwell, N., and Iqbal, M.I. Fatal injuries after cocaine use as a leading cause of death among young adults in New York City. N. Engl. J. Med., 1995, 332:1753-1757.
• Mendelson, J.H., and Mello, N.K. Medical progress. Biologic concomitants of alcoholism. N. Engl. J. Med., 1979, 301:912—921.
• O’Brien, C.P. A range of research-based pharmacotherapies for addiction. Science, 1997, 278:66—70.
• Robinson G.M., Sellers, E.M., and Janecek, E. Barbiturate and hyp-nosedative withdrawal by a multiple oral phenobarbital loading dose technique. Clin. Pharmacol. Then, 1981, 30:71—76.
• Russell, M.A.H. Nicotine intake and its regulation by smokers. In, Advances in Behavioral Biology. Vol. 31. Tobacco Smoking and Nicotine. (Martin, W.R., Van Loon, G.R., Iwamoto, E.T., and Davis, L., eds.) New York, Plenum Press, 1987, pp. 25—31.
• Satel, S.L., Southwick, S.M., and Gawin, F.H. Clinical features of cocaine-induced paranoia. Am. J. Psychiatry, 1991, 148:495—498.
• Silverman, К., Evans, S.M., Strain, E.C., and Griffith, R.R. Withdrawal syndrome after the double-blind cessation of caffeine consumption. N. Engl. J. Med., 1992, 327:1109-1114.
• Trujillo, K.A., and Akil, H. Inhibition of morphine tolerance and dependence by the NMDA receptor antagonist MK-801. Science, 1991, 251:85-87.
• Vfolkow, N.D., Wang, G.L., Fowler, J.S., Logan, J., Gatley, S.J., Wong, C., Hitzemann, R.,and Pappas, N.R. Reinforcing effects of psychostimulants in humans are associated with increases in brain dopamine and occupancy of D2 receptors. J. Pharmacol. Exp. Then, 1999,291:409—415.
• Wjddington, W.W., Brown, B.S., Haertzen, C.A., Cone, E.J., Dax, E.M., Heming, R.I., and Michaelson, B.S. Changes in mood, craving, and sleep during short-term abstinence reported by male cocaine addicts. A controlled, residential study. Arch. Gen. Psychiatry, 1990,47:861—868.