Реабсорбция в почках

Реабсорбция органических веществ

А. Реабсорбция глюкозы и аминокислот

Фильтрационная нагрузка вещества - произведение концентрации этого вещества в плазме на скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Поскольку СКФ высокая (примерно 180 л в сутки], каждые сутки в первичную мочу выходят огромные количества разных веществ (например, 160 г D-глюкозы в сутки).

Фракция экскреции (ФЭ) D-глюкозы очень мала (» 0,4%). Практически полная ее реабсорбция достигается при помощи вторичного активного транспорта (симпорт Na⁺-глюкозы) в клеточной мембране с люминальной стороны канальца (Б). Примерно 95% этой активности проявляется в проксимальных канальцах.

Б. Реабсорбция органических -веществ

Если концентрация глюкозы в плазме превышает 10-15 ммоль/л, как при сахарном диабете (норма 5 ммоль/л), то развивается глюкозурия, и концентрация глюкозы в моче растет (А). Реабсорбция глюкозы демонстрирует кинетику насыщения (кинетика Михаэлиса-Ментен). Приведенный выше пример иллюстрирует преренальную глюкозурию. Почечная глюкозурия может развиваться, если один из канальцевых транспортеров глюкозы имеет дефекты.

За реабсорбцию глюкозы отвечают переносчики (транспортеры) с низким сродством в клеточной мембране просвета извитых канальцев (транспортер Na⁺-глюкозы 2-го типа, SGLT2) и переносчики с высоким сродством в прямых канальцах (SGLT1). В обоих случаях это достигается за счет котранспорта D-глю-козы и Na⁺, при соотношении 1:1 в случае SGLT2 и 1:2 в случае SGLT1. Энергия для данного типа вторичного активного транспорта глюкозы поставляется электрохимическим градиентом Na⁺, направленным во внутреннее пространство клетки. Поскольку SGLT1 осуществляет котранспорт 2Na⁺ на одну молекулу глюкозы, градиент для этого транспортера в 2 раза больше градиента для SGLT2. Унипортер GLUT2 (транспортер глюкозы 2-го типа) со стороны кровотока облегчает пассивный транспорт аккумулированной внутриклеточной глюкозы из клетки [облегченная диффузия). D-галактоза также использует SGLT1-транспортер, тогда как D-фруктоза пассивно абсорбируется клетками канальцев (GLUT5).

Плазма содержит более 25 аминокислот, и ежедневно фильтруется около 70 г аминокислот. Аналогично D-глюкозе, большинство L-аминокислот реабсорбируется в клетках проксимальных канальцев путем Na⁺-сопряженного вторичного активного транспорта (Б). В проксимальных канальцах находятся по крайней мере 7 переносчиков аминокислот, и некоторые из них транспортируют одинаковые аминокислоты. Jmax и Км и, следовательно, растворимость и способность к реабсорбции варьируют в зависимости от типа аминокислоты и переносчика. Фракция экскреции большинства аминокислот составляет примерно 1% (от 0,1% для L-валина до 6% для L-гистидина).

Иногда развивается повышенная экскреция аминокислот с мочой (гипераминоацидурия). Предпочечна ипераминоацидурия происходит при повышении концентрации аминокислот в плазме (и при выходе реабсорбции на плато насыщения, как на А), а причиной почечной гипераминоацидурии является недостаточный транспорт. Такая дисфункция может быть специфической (например, цистинурия, когда повышенной экскреции подвергаются только L-цистеин, L-аргинин и L-лизин) или неспецифической (например, синдром Фанкони, когда повышенной экскреции подвергаются не только аминокислоты, но также глюкоза, фосфаты, бикарбонаты и т. д.).

Некоторые вещества (лактат, сульфат, фосфат, дикарбоксилаты и т. д.) тоже реабсорбируются в проксимальных канальцах путем Na cимпорта, тогда как мочевина подлежит пассивной обратной диффузии.

И ураты, и оксалаты реабсорбируются и секретируются, причем для урата преобладает реабсорбция (ФЗ » 0,1), а для оксалата - секреция (ФЭ > 1). Если концентрация в моче этих слаборастворимых веществ поднимается выше нормы, то они начинают осаждаться (увеличивается риск образования мочевых камней). Подобным же образом повышенная экскреция цистеина может вести к образованию цистеиновых камней.

В. Реабсорбция олигопептидов

Олигопептиды, такие как глутатион и ангиотензин II, так быстро расщепляются люминальными пептидазами на щеточной каемке, что могут реабсорбироваться в качестве свободных аминокислот (В1). Дипептиды (например, карнозин), устойчивые к гидролизу в просвете канальца, должны абсорбироваться как интактные молекулы. Симпорт-переносчик (РерТ2), приводимый в действие направленным внутрь градиентом ионов Н⁺, транспортирует молекулы в клетку (третичный активный Н⁺-симпорт). Затем внутри клетки дипептиды гидролизуются (В2). Переносчик РерТ2 также используется некоторыми лекарствами и токсинами.

Г. Реабсорбция белков путем эндоцитоза

Белки. Хотя альбумин имеет низкий коэффициент фильтрации (0,0003), в сутки фильтруется 2400 мг альбумина при его концентрации в плазме 45 г/л (180 д/суг • 45 г/л • 0,0003 = 2400 мг/сут). При этом за сутки экскретируется только от 2 до 35 мг альбумина (ФЭ » 1%). В проксимальных канальцах альбумин, лизоцим, а1-микроглобулин, β2-микроглобулин и другие белки реабсорбируются путем рецепторопосредованного эндоцитоза и «перевариваются» лизосомами (Г).

Поскольку этот тип реабсорбции при нормальных фильтрационных нагрузках по белкам происходит почти на плато насыщения, повышенная концентрация белка в плазме или повышенный коэффициент фильтрации белка ведет к протеинурии.

25-ОН^-холекальциферол, связанный в плазме и в клубочковом фильтрате с D-СБ (витамин D-связывающим белком), реабсорбируется (в комбинации с D-СБ) путем рецепторопосредованного эндоцитоза.

Реабсорбция Na⁺ и Cl^-

А. Электрохимический градиент Na

Примерно 99% фильтруемого Na⁺ реабсорбируется (—27 000 ммоль/сут), т. е. фракция экскреции Na⁺ (ФЭNa⁺) составляет около 1%. ФЭNa⁺ (от 0,5 до 5%) регулируется альдостероном, атриопептином и другими гормонами (Б9).

Участки реабсорбции Na⁺. Реабсорбция происходит во всех частях почечных канальцев и собирательной трубочки. Примерно 65% фильтруемого Na⁺ реабсорбируется в проксимальном канальце, при постоянной концентрации Na⁺ в просвете. Еще 25% реабсорбируются в петле Генле, где концентрация Na⁺ в просвете резко снижается. Дистальные извитые канальцы и собирательная трубочка также реабсорбируют Na⁺. Собирательная трубочка является участком тонкой гормональной регуляции экскреции Na⁺.

Б. Реабсорбция Na⁺ и CI

Механизмы реабсорбции Na⁺. Na⁺-К⁺-АТФаза откачивает ионы Na⁺ из клетки, при этом проводя ионы К⁺ в клетку (А); таким образом создается химический градиент Na⁺ (А4). Обратная диффузия К⁺ (АЗ) ведет к формированию мембранного потенциала (А4). Суммарный результат -высокий электрохимический градиент Na⁺, который обеспечивает движущую силу для пассивного входа Na⁺ и имеет свои особенности в разных сегментах нефрона (Б).

• В проксимальных канальцах ионы Na⁺ пассивно диффундируют из просвета канальцев внутрь клеток посредством: (а) электронейтрального Na⁺/Н⁺-обменника 3-го типа (NHE3), переносчика - Na⁺/H+-антипорта для электронейтрального обмена Na⁺ на Н⁺ (Б1); (б) различных переносчиков Na⁺-симпорта для реабсорбции D-глюкозы и т. д. (Б1). Поскольку большинство этих переносчиков сим-порта электрогенны, клеточная мембрана просвета канальцев поляризована и на ней образуется ранний проксимальный люмен-отрицательный трансэпителиальный потенциал (ЛОТП).

• В толстом сегменте восходящего колена (ТСВК) петли Генле (Б6) Na⁺ реабсорбируется при помощи буметанидчувствительного котранспортера BSC, Na⁺-K+ -2СГ-симпортера. Хотя BSC преимущественно электронейтрален, абсорбированный К⁺ рециркулирует назад в просвет канальца через К⁺-канал. Это гиперполяризует мембрану просвета канальца, что приводит к образованию на ней люмен-положительного трансэпителиального потенциала (ЛПТП).

• В дистальном извитом канальце (ДИК) (Б8) Na⁺ реабсорбируется при помощи триазидчувствительного котранспортера TSC, электронейтрального Ма+-Cl^--симпортера.

• В главных клетках соединительных канальцев и собирательной трубочки (Б9) Na⁺ выходит из просвета через Na⁺-каналы, активируемые альдостероном и антидиуретическим гормоном (АДГ) и ингибируемые простагландином и атриопептином.

Поскольку эти четыре стадии пассивного транспорта Na⁺ в люминальной мембране последовательно соединены с активным транспортом Na⁺ в базолатеральной мембране (Na⁺-К⁺-АТФаза), связанная с этим трансэпителиальная реабсорбция Na⁺ также происходит активно. Она составляет около 1/з от общей реабсорбции Na⁺ в проксимальных канальцах, и на 3 абсорбированных иона Na⁺ потребляется 1 молекула АТФ. Остальные 2/3 от общей реабсорбции Na⁺ обусловлены пассивным и парацеллюлярным транспортом.

За этот процесс отвечают две движущие силы: (1) ЛПТП в средней и дальней части проксимальных канальцев (Б5) и петле Генле (Б7) проводит Na⁺ и другие катионы на эпителий со стороны кровотока; (2) захват растворителем: когда реабсорбируется вода, то растворенные вещества «захватываются» благодаря силе трения (как кусок древесины дрейфует вместе с потоком воды). Поскольку движущие силы (1) и (2) - непрямые результаты активности Na⁺-К⁺-АТФазы, энергетический баланс возрастает примерно до 9 ионов Na⁺ на 1 молекулу АТФ в проксимальных канальцах (и до 5 Na⁺ на молекулу АТФ в остальных отделах почек).

На базолатеральной стороне ионы Na⁺ покидают клетку проксимального канальца при помощи Na⁺-К⁺-АТФазы и переносчика, осуществляющего симпорт Na⁺—ЗHCO₃. В последнем случае Na⁺ покидает клетку за счет третичного активного транспорта, тогда как вторичная активная секреция Н⁺ (на противоположной стороне клетки) приводит к внутриклеточной аккумуляции ионов HCO₃.

Фракция экскреции CI (ФЗСl) колеблется от 0,5 до 5%. Примерно 50% всей реабсорбции Сl~ происходит в проксимальных канальцах. Ранний проксимальный ЛВТП проводит Cl через парацеллюляр-ные пространства из просвета канальца (БЗ). Реабсорбция Cl^- отстает по сравнению с реабсорбцией Na⁺ и Н2О, и концентрация Cl^- в просвете возрастает. В результате Cl начинает диффундировать парацеллюлярно по своему химическому градиенту вдоль средней и дальней части проксимального канальца (Б4), таким образом создавая ЛПТП (обращение потенциала, Б5). В тонком сегменте нисходящего колена (ТСНК) и дистальном извитом канальце (ДИК) Cl^- входит в клетку путем вторичного активного транспорта и выходит пассивно через активируемые АДГ базолатеральные Cl^--каналы (Б6, 8).

Механизм концентрирования мочи

Клубочковый фильтр пропускает около 180 л жидкости (плазмы) ежедневно (СКФ). По сравнению с этим количеством выход мочи в норме (VU) относительно мал (от 0,5 до 2 л/сут). Отклонения от нормы называются антидиурезом (низкая скорость VU) или диурезом (высокая скорость VU). Выход мочи выше уровня нормы называется полиурией, а ниже уровня нормы - олигоурией (< 0,5 л/сут) или анурией (< 0,1 л/сут). Осмоляльность плазмы и клубочкового фильтрата составляет около 290 мОсм/кг HgO (= Posm)', а осмоляльность вторичной мочи Wosm) колеблется от 50 (гипотоническая моча при увеличенном водном диурезе) до 1200 мОсм/кг НдО (гипертоническая моча с максимальной концентрацией). При водном диурезе происходит экскреция больших объемов воды без одновременной потери NaCI и других растворенных веществ, поэтому эта патология известна как «экскреция свободной воды» или «свободный водный клиренс» (СН2O). Это позволяет почке, например, нормализовать снижение осмоляльности плазмы. СН2O - объем воды, который теоретически может быть экстрагирован, чтобы моча достигла той же осмоляльности, что и плазма:

СН2O = VU(1 - Uosm/Posm). [7.11]

Системы противотока

А. Противоточная система

Простой теплообменик (А1) состоит из двух трубок, в которых текут параллельные (в одном направлении) потоки воды, один холодный (О °С), а другой - горячий (100 °С). Благодаря теплообмену выходящая из обеих трубок вода будет иметь температуру около 50 °С, т. е. компенсируется начальный большой температурный градиент в 100 °С.

В противоточиом теплообменнике (А2) жидкость в трубках течет в противоположных направлениях. Поскольку градиент температуры присутствует вдоль всей длины трубок, теплообмен происходит также по всей длине трубок. В обмене могут участвовать также молекулы растворенных веществ, если стенки трубок проницаемы для них и если для данного вещества существует градиент концентрации.

Если теплообмен происходит в противоточной системе в трубке в виде петли (шпильки), перегиб которой находится в контакте со средой, а температура этой среды отличается от температуры внутри трубки теплообменника (лед, АЗ), жидкость, выходящая из трубки, скоро будет немного холоднее, чем входящая в трубку, поскольку тепло всегда передается от более теплого колена петли к более холодному.

Противоточный обмен воды в прямом сосуде в мозговом веществе почек (А6) происходит в том случае, если гипертоничность мозгового 170 вещества увеличивается по отношению к сосочкам (см. ниже) и если прямой сосуд проницаем для воды. Часть воды диффундирует путем осмоса из нисходящего прямого сосуда к восходящему, таким образом обходя внутренний слой мозгового вещества (А4). Вблизи почечных сосочков концентрация всех компонентов крови возрастает благодаря экстракции воды. Осмоляльность плазмы в прямом канальце при этом непрерывно изменяется, стремясь к осмоляльности интерстиция, осмоляльность которого увеличивается по направлению к сосочкам. Ге-матокрит в прямом сосуде также возрастает. И наоборот, вещества, переходящие в кровь в мозговом веществе почек, диффундируют из восходящего прямого сосуда в нисходящий участок при условии, что стенки обоих сосудов проницаемы для них (например, для мочевины: В). Противоточный обмен в прямом сосуде обеспечивает необходимый приток крови к мозговому веществу почек, не изменяя в значительной степени высокой осмоляльности мозгового вещества и не ухудшая концентрационной емкости почек.

В противоточиом усилителе, таком как петля Гейле, градиент концентрации между двумя коленами поддерживается с затратой энергии (А5). Противоток усиливает относительно небольшой градиент во всех точках между коленами (локальный градиент —200 мОсм/кг НдО) до достаточно высокого градиента вдоль колена петли (—1000 мОсм/кг Н2О). Чем длиннее петля и чем выше градиент в одном колене, тем больше усиление градиента. Кроме того, он обратно пропорционален квадрату скорости потока в петле.

Реабсорбция воды

Б. Реабсорбция и экскреция воды

Примерно 65% СКФ обусловлено реабсорбцией в проксимальных извитых канальцах (ПИК) (Б). Движущая сила этого процесса - реабсорбция растворенных веществ, особенно Na⁺ и Cl^- Это немного разбавляет мочу в канальце, но Н2О немедленно следует по этому осмотическому градиенту, поскольку ПИК «протекают». Реабсорбция воды происходит парацеллюлярно (через протекающие плотные контакты) или трансцеллюлярно, т. е. через водные каналы (аквапорины типа 1 = AQP1) в двух клеточных мембранах. Моча в ПИК, таким образом, остается практически изотонической. Онкотическое давление в перитубулярных капиллярах обеспечивает дополнительную движущую силу для реабсорбции воды. Чем больше воды фильтруется в клубочках, тем выше онкотическое давление. Таким образом, реабсорбция воды в проксимальных канальцах до определенной степени выравнивается в соответствии с клубочково-канальцевый равновесием (ККР).

Поскольку нисходящее колено петли Генле содержит аквапорины CAQP1), которые делают его проницаемым для воды, моча в нем в основном находится в осмотическом балансе с гипертоническим межклеточным пространством, которое становится все более гипертоническим при приближении к сосочкам (А5). Моча, таким образом, при продвижении в этом направлении становится все более концентрированной. В тонком сегменте нисходящего колена, которое мало проницаемо для солей, это приводит к увеличению концентрации Na⁺ и Cl^-. Большая часть воды из межклеточного пространства удаляется по прямому канальцу (Б). Поскольку тонкий и толстый сегменты восходящего колена петли Генле почти непроницаемы для воды, Na⁺ и Cl^- диффундируютпассивно (тонкий сегмент), но транспортируются активно (толстый сегмент) наружу, в межклеточную жидкость (Б). Вода не может быть удалена, и поэтому моча, выходящая из петли Генле, гипотонична.

Активная реабсорбция Na⁺ и Cl^- из тонкого сегмента восходящего колена петли Генле (ТСВК) создает локальный градиент (примерно 200 мОсм/кг H₂O; А5) во всех точках между ТСВК нисходящей петли с одной стороны и внеклеточной жидкостью мозгового вещества почек - с другой. Поскольку высокая осмоляльность внеклеточной жидкости мозгового вещества почек является причиной, по которой вода экстрагируется из собирательной трубочки (см. ниже), активный транспорт NaCI является АТФ-зависимым «мотором» почечного механизма, концентрирующего мочу, и регулируется постоянной стимуляцией секреции АДГ.

В. Мочевина в почках

По ходу дистальных извитых канальцев и в конце собирательной трубочки, где есть аквапорины и рецепторы АДГ типа V2 (см. ниже), жидкость в канальцах снова становится изотонической (в осмотическом равновесии с изотонической внеклеточной жидкостью коры почек), если присутствует АДГ, т. е. при антидиурезе. Хотя Na⁺ и Cl^- здесь все еще реабсорбируются, осмоляльность значительно не меняется, так как вода реабсорбируется (примерно 5% от СКФ) во внеклеточную жидкость под действием осмотического давления и осмоляльность канальцевой жидкости все больше определяет мочевина.

Конечная корректировка объема выводящейся мочи происходит в собирательной трубочке. В присутствии антидиуретического гормона (АДГ) (который связывается с базолатеральными Уд-рецепторами, названными так по названию гормона, АДГ = вазопрессин), аквапорины (AQP2) люминальной мембраны главных клеток (в отсутствие аквапоринов водонепроницаемой) экстрагируют воду из мочи, проходящей через все более гипертоническое мозговое вещество почек. Таким образом, Uosm возрастает и становится примерно в 4 раза выше, чем Posm Uosm/Posm = 4), что соответствует максимальному антидиурезу. Отсутствие АДГ приводит к водному диурезу, когда Uosm/Posm может упасть вплоть до < 0,3. К концу ТСВК Uosm может упасть даже ниже осмоляльности, поскольку реабсорбция Na⁺ и Cl^- продолжается в дистальном извитом канальце и собирательной трубочке, но вода вряд ли может за ними следовать.

Мочевина также играет важную роль в формировании концентрированной мочи. Богатая белком диета приводит к увеличению образования мочевины, что увеличивает способность почек концентрировать мочу. Примерно 50% фильтрованной мочи покидает проксимальные канальцы путем диффузии (В). Поскольку нисходящее колено петли Генле, дистальный извитой каналец, а также кортикальный и внешний мозговой участки собирательной трубочки лишь незначительно проницаемы для мочи, ее концентрация увеличивается ниже этих частей нефрона ( В). АДГ может (при помощи Уд-рецепторов) вводить переносчики мочевины (транспортер мочевины 1-го типа, UT1) в люминальную мембрану, таким образом делая собирательную трубочку во внутреннем слое мозгового вещества проницаемой для мочевины. Мочевина теперь диффундирует назад в межклеточное пространство (при высокой осмоляльности половина приходится на мочевину) с помощью UT1 и затем с помощью UT2 транспортируется назад в нисходящее колено петли Генле, завершая рециркуляцию мочевины (В). Нереабсорбируемая фракция мочевины экскретируется: ФЭмочевины = 40%. Экскреция мочевины увеличивается при водном диурезе и снижается при антидиурезе, вероятно, по причине активации переносчика UT2.

Нарушения процесса концентрирования мочи в основном происходят (а) из-за очень высокого кровотока в мозговом веществе почек (вымывание Na⁺, Cl^- и мочевины); (б) при приеме осмотических диуретиков; (в) при приеме петлевых диуретиков; (г) дефиците секреции или неэффективности АДГ, как при центральном или нефрогенном несахарном диабете соответственно.

Реабсорбция и экскреция фосфата, Са²⁺ и Мg²⁺

А. Реабсорбция фосфата, Са²⁺ и Мg²⁺

Метаболизм фосфатов

Концентрация фосфатов в плазме обычно находится в диапазоне 0,8-1,4 ммоль/л. Каждый день фильтруется соответствующее количество неорганического фосфата Фн (НР042-⇆ Н2PO4-) (примерно 150-250 ммоль/суг), и большая его часть реабсорбируется. Фракция экскреции (А1), которая колеблется между 5 и 20%, необходима для поддержания баланса Фн, Н + и Са²⁺. Экскреция Фн возрастает при избытке Фн (повышенный уровень Фн в плазме) и падает при дефиците Фн. К фосфатурии и увеличению экскреции Н⁺ также приводит ацидоз (титруемая кислотность). Это происходит и при фосфатурии от других причин. Гипокальциемия и паратиреоидный гормон (паратгормон) тоже индуцируют увеличение экскреции Фн (АЗ).

Фн реабсорбируется в проксимальных канальцах (А2, 3). Мембрана их просвета содержит 3-й тип 3Na⁺-Фн-симпортера (NaPi-З). Этот переносчик связывает ионы НР042- и Н2РО4 и котранспортирует их путем вторичного активного транспорта.

Регуляция реабсорбции Фн

Дефицит Фн, алкалоз, гиперкальциемия и низкий уровень паратгормона приводят к усиленному включению транспортера NaPi-З в мембрану просвета, тогда как избыток Фн, ацидоз, гипокальциемия и увеличенная секреция паратгормона приводят (по отрицательной обратной связи) к интернализации и последующему расщеплению NaPi-З в лизосомах (АЗ).

Метаболизм кальция

В отличие от метаболизма Na⁺ метаболизм кальция регулируется в основном путем абсорбции Са²⁺ в желудке и, во вторую очередь, путем почечной экскреции. Общий кальций плазмы (связанный кальций + ионизованный кальций) в среднем составляет 2,5 ммоль/л. Примерно 1,3 ммоль/л кальция присутствует как свободный, ионизованный Са?+, 0,2 ммоль/л образует комплексы с фосфатом, цитратом и т. д., а остальные 1 ммоль/л связаны с белками плазмы и, следовательно, не подлежат клубочковой фильтрации. Фракция экскреции Са²⁺ (ФЭСа в моче - 0,5-3% (А1).

Реабсорбция Са²⁺ происходит почти по всему нефрону (А1, 2). Реабсорбция фильтрованного Са²⁺ примерно на 60% происходит в проксимальных канальцах, на 30% - в толстом сегменте восходящего колена (ТСВК) петли Генле, и является парацеллюлярной, т. е. пассивной (А4а). В основном движущая сила для этого вида активности обеспечивается люмен-положительным трансэпителиальным потенциалом (ЛПТП). Поскольку реабсорбция Са²⁺ в ТСВК зависит от реабсорбции NaCI, петлевые диуретики ингибируют реабсорбцию Са²⁺. Всасывание Са²⁺ в ТСВК обеспечивает паратгормон, так же как и в дистальных извитых канальцах, где Са²⁺ реабсорбируется при помощи трансцеллюлярного активного транспорта (А4б). Таким образом, приток Са²⁺ в клетку является пассивным процессом и происходит при помощи Са2*-каналов просвета, а отток Са²⁺ - активный процесс и осуществляется посредством Са²⁺-АТФазы (первичный активный транспорт Са²⁺) и 3Na⁺-1Са²⁺-антипорта (вторичный активный транспорт Са²⁺). Ацидоз ингибирует реабсорбцию Са²⁺ неизвестными пока механизмами.

Мочевые камни обычно состоят из фосфата кальция или оксалата кальция. Когда увеличиваются концентрации Са²⁺, Фн или оксалата, может достигаться произведение растворимости фосфорных и оксалатных солей кальция; обычно же лиганды, образующие с кальцием комплексы (например, цитрат), и ингибиторы кристаллизации (например, нефрокальцин) допускают некоторую степень пересыщения. Образование камней может произойти при дефиците этих веществ, или если в моче присутствует очень высокая концентрация Са²⁺. Фн или оксалата (применимо ко всем трем при ярко выраженном антидиурезе).

Метаболизм магния и реабсорбция

Поскольку часть магния в плазме связана с белками (0,7-1,2 ммоль/л), концентрация магния в фильтрате составляет только 80% его концентрации в плазме. Фракция экскреции Мg²⁺ (ФЭмд) составляет 3-8% (А1,2). Однако в отличие от Са²⁺, только 15% фильтрованных ионов Мg²⁺ покидают проксимальные канальцы. Около 70% Мg²⁺ подлежит парацеллюлярной реабсорбции в ТСВК (А4). Другие 10% Мg²⁺ всасываются трансцеллюлярно в дистальных канальцах (А4б), вероятнее всего как Са²⁺ (см. ранее).

Экскреция Мдг+ стимулируется гипермагнезиемией, гиперкальциемией, гиперволемией и петлевыми диуретиками, а ингибируется дефицитом Мg²⁺. Дефицит Са²⁺, дефицит объема, а также паратгормон и другие гормоны в основном оказывают влияние в ТСВК.

Почки содержат рецепторы для двухвалентных катионов, таких как Са²⁺ и Мg²⁺. При активации рецепторы в ТСВК ингибируют реабсорбцию NaCI, который, как и петлевые диуретики, уменьшает движущую силу парацеллюлярной резорбции катионов, таким образом уменьшая в норме активное всасывание Мg²⁺.

Баланс калия

А. Регуляция внеклеточной концентрации К⁺

Потребление К⁺ с пищей составляет примерно 100 ммоль/сут (минимальное потребление 25 ммоль/сут). Примерно 90% К⁺ выводится с мочой и 10% - с фекалиями. Концентрация К⁺ в плазме крови в норме колеблется от 3,5 до 4,8 ммоль/л, тогда как внутриклеточная концентрация К⁺ может быть более чем в 30 раз выше (из-за активности Na⁺-К⁺-АТФазы; А). Таким образом, около 98% из 3000 ммоль ионов К⁺ в организме присутствует в клетке. Хотя внеклеточная концентрация К⁺ составляет только 2% от общего К⁺ организма, она тем не менее очень важна, потому что (а) необходима для регуляции гомеостаза К⁺ и (б) относительно небольшие изменения в клеточном К⁺ (приток или отток) могут вести к значительным изменениям в концентрации К⁺ в плазме (и связанному с этим риску сердечной аритмии). Регуляция гомеостаза К⁺, следовательно, подразумевает распределение К⁺ во внутриклеточных и внеклеточных компартментах и баланс выведения К⁺ и его потребления.

Б. Резорбция и секреция К⁺ в почках

Срочная регуляция внеклеточной концентрации К⁺ достигается путем внутреннего смещения концентрации К⁺ между внеклеточной и внутриклеточной жидкостью (А). Этот относительно быстрый процесс предотвращает или смягчает опасные повышения внеклеточного К⁺ (гиперкалиемия) в тех случаях, когда присутствуют большие количества К⁺ из-за его потребления с пищей или внутриклеточного высвобождения К⁺ (например, при внезапном гемолизе). Данные сдвиги в концентрации К⁺ в основном подлежат гормональной регуляции. Инсулин, который выделяется после еды, стимулирует Na⁺-К⁺-АТФазу и распределяет К⁺, поступивший с растительной или животной пищей, по клеткам тела. Данный тип регуляции используется также при гиперкалиемии, не связанной с питанием: сама по себе гиперкалиемия вызывает секрецию инсулина. Адреналин подобным же образом увеличивает потребление К⁺ клетками, которые задействованы при мышечной работе и при травме - двух причинах, ведущих к увеличению К⁺ в плазме крови. В обоих случаях повышенный уровень адреналина способствует поглощению К⁺ в этих и других клетках. Увеличение внутриклеточной концентрации К⁺ вызывает также альдостерон (см. далее).

В. Факторы, действующие на секрецию и экскрецию К⁺

Изменения pH тоже влияют на внутриклеточное и внеклеточное распространение К⁺ (А). Это происходит в основном по той причине, что широко распространенный Na⁺-К⁺-антипортер работает быстрее при алкалозе, чем при ацидозе (А). Следовательно, при ацидозе вход Na⁺ уменьшается, работа Na⁺-К⁺-АТФазы замедляется и внеклеточная концентрация К⁺ возрастает (особенно при нереспираторном ацидозе; на 0,6 ммоль/л на 0,1 единицы изменения pH). Алкалоз приводит к гипокалиемии.

Постоянная регуляция гомеостаза К⁺ в основном осуществляется почками (Б). К⁺ подлежит свободной клубочковой фильтрации, и большая часть фильтруемого К⁺ обычно реабсорбируется [общая реабсорбция). Экскретируемое количество в некоторых случаях может превышать фильтруемое (общая секреция, см. далее). Около 65% фильтрованного К⁺ обычно реабсорбируется ранее конца проксимальных канальцев, независимо от запасов К⁺. Это сравнимо с процентом реабсорбции Na⁺ и Н2О (Б1). Ионы К⁺ транспортируются в основном парацеллюлярно, т. е. пассивно. Движущими силами этого процесса являются захват растворенного вещества и положительный на люминальной стороне трансэпителиальный потенциал, ЛПТП (Б1) в среднем и конечном сегментах проксимальных канальцев. В петле Генле еще 15% фильтрованного К⁺ реабсорбируется парацеллюлярно и параэпителиально (Б2). В соединительных канальцах и собирательной трубочке можно определить количество экскретируемого К⁺. Затем, в зависимости от потребностей, большие или меньшие количества К⁺ или реабсорбируются, или секретируются. В экстремальных случаях в ответ на высокий уровень поглощения К⁺ фракционная экскреция К⁺ (ФЭk) может возрастать более чем на 100% или при дефиците К⁺ падать примерно на 3-5% (Б).

Г. Секреция, действие и деградация альдостерона

Клеточные механизмы почечного транспорта К⁺. Соединительные канальцы и собирательная трубочка содержат главные клетки (БЗ), которые реабсорбируют Na⁺ и секретируют К⁺. Аккумулированный внутриклеточный К⁺ может выходить из клеток через К⁺ -каналы с любой стороны клетки. Решающее значение для оттока К⁺ через мембрану имеет электрохимический градиент. Мембрана просвета главных клеток также содержит Na⁺-каналы, через которые Na⁺ входит в клетку. Это деполяризует мембрану просвета, потенциал на которой достигает примерно -20 мВ, в то время как базолатеральная мембрана поддерживает свой нормальный потенциал величиной примерно -70 мВ (БЗ). Движущая сила оттока К⁺ (Em - Ek), следовательно, выше на стороне просвета. Таким образом, К⁺ покидает клетку предпочтительно в направлении просвета [секреция). Это является основной причиной того, что секреция К⁺ сопряжена с всасыванием Na⁺, т. е. чем больше Na⁺ реабсорбируется главными клетками, тем больше секретируется К⁺.

Другая видимая причина заключается в том, что связанное с всасыванием увеличение внутриклеточной концентрации Na⁺ снижает движущую силу обмена 3Na⁺/Са²⁺ на базолатеральной мембране, что приводит к увеличению концентрации Са²⁺ в цитозоле. Это повышение действует как сигнал для более частого открывания К⁺-каналов просвета.

Добавочные клетки типа А (Б4) в дополнение к секреции ионов Н⁺ могут активно реабсорбировать К⁺. Для этой цели люминальная мембрана этих клеток, как и у париетальных (обкладочных) клеток желудка, содержит Н⁺/К⁺-АТФазу.

Факторы, влияющие на экскрецию К⁺ (В):

• Увеличенное потребление К⁺ повышает внутриклеточную концентрацию К⁺ и его концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивает химическую движущую силу для секреции К⁺.

• pH крови: внутриклеточная концентрация К⁺ в клетках почек увеличивается при алкалозе и падает при остром ацидозе. Это ведет к одновременному падению экскреции К⁺, которая опять возрастает при хроническом ацидозе. Причинами этого является то, что (а) ацидоз-зависимое ингибирование Na⁺-К⁺-АТФазы уменьшает проксимальную реабсорбцию Na⁺, что приводит к увеличенному дистальному оттоку мочи, и (б) результирующая гиперкалиемия стимулирует секрецию альдостерона (см. п. 4).

• Если существует увеличенный отток мочи в соединительных канальцах и собирательной трубочке (например, по причине большой реабсорбции Na⁺, осмотического диуреза или других факторов, ингибирующих реабсорбцию Na⁺), то будут экскретироваться большие количества К⁺. Этим объясняется эффект потери калия при употреблении некоторых диуретиков. Причиной данного эффекта, возможно, является ограничение секреции К⁺ при определенной концентрации этого иона в просвете. Следовательно, чем больше сотношение объем/время, тем больше К⁺ удаляется со временем.

• Альдостерон ведет к удержанию Na⁺, увеличению клеточного объема, умеренному усилению секреции Н⁺ (росту клеточного pH) и повышенной экскреции К⁺. Это также увеличивает количество молекул 1Na⁺-К⁺-АТФазы в клетках-мишенях и ведет к хроническому увеличению плотности митохондрий при адаптации к повышенному содержанию К⁺ (см. далее).

Клеточные механизмы эффектов альдостерона. Усиленное обратное всасывание достигается путем увеличения синтеза транспортных белков, называемых альдостерОН^-ин-дуцируемыми белками. Этот генетически обусловленный эффект начинается примерно через 30-60 мин после введения или секреции альдостерона. Максимальный эффект наступает через несколько часов. Альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁺, деполяризуя мембрану просвета (БЗ). Вслед за этим он увеличивает движущую силу секреции К⁺ и проводимость К⁺ путем увеличения pH клетки. Оба эти эффекта ведут к увеличению выведения К⁺. Кроме того, альдостерон имеет очень быстрый (от нескольких секунд до нескольких минут] не связанный с генетикой эффект на клеточную мембрану, физиологическая значимость которого еще должна быть исследована.

Емкость К⁺-выводящего механизма возрастает в ответ на длительное увеличение притока К⁺ (К⁺-адаптация) Даже когда работа почек нарушена, этот механизм в основном способен поддерживать баланс К⁺ в оставшихся интактных частях канальцевого аппарата. Взять на себя выведение более чем 1/3 общего количества К⁺ может также прямая кишка.

Минералокортико(стеро)иды. Альдостерон - зто наиболее распространенный минералокортикоидный гормон, синтезирующийся и секретирующийся в гломерулярной (клубочковой) зоне коры надпочечников (Г). Как и другие стероидные гормоны, альдостерон не хранится, а образуется при необходимости. Основная функция альдостерона состоит в регуляции транспорта Na⁺ и К⁺ в почках, желудке и других органах (Г). Секреция альдостерона возрастает в ответ на (а) падение объема крови и кровяного давления (опосредованное ангиотензином II) и (б) гиперкалиемию (Г). Синтез альдостерона ингибируется атриопептином.

Нормальная концентрация кортизола не влияет на рецепторы альдостерона только потому, что кортизол превращается в кортизон 11 бета-гидроксистероид-оксидоредуктазой в клетках-мишенях альдостерона.

Гиперальдостеронизм может быть либо первичным (секретирующие альдостерон опухоли в коре надпочечников, что наблюдается при синдроме Конна), либо вторичным (при уменьшении объема жидкости). Удержание Na⁺ приводит к большому объему внеклеточного пространства и повышенному кровяному давлению с одновременными потерями К⁺ и, как следствие, гипокалиемическому алкалозу. Когда более чем 90% коры надпочечников разрушено, например, по причине аутоиммунного воспаления надпочечников, метастазирующего рака или туберкулеза, развивается первичная хроническая недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона). Дефицит альдостерона ведет к резкому увеличению экскреции Na⁺, что приводит к гиповолемии, гипотензии и удерживанию К⁺ (гиперкалиемии). Когда одновременно развивается также дефицит глюкокортикоидов, осложнения могут быть опасны для жизни, особенно при серьезных инфекциях и травмах. Если разрушена только одна железа, АКТГ вызывает гипертрофию другой.

Тубулогломерулярная обратная связь, ренин-ангиотензиновая система Юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) состоит из (а) юкстагломерулярных клеток приносящей артериолы (включая ренинсодержащие и симпатически иннервируемые гранулярные клетки) и выносящей артериолы, (б) клеток плотного пятна толстого сегмента восходящего колена петли Генле и (в) юкстагломерулярных мезангиальных клеток (полкиссен, А) нефрона (А).

Функции ЮГА: (1) локальное проведение тубулогло-мерулярной обратной связи (механизм саморегуляции) в своем собственном нефроне при помощи ангиотензина II (ATII) и (2) системная продукция ангиотензина II как части ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Тубулогломерулярная обратная связь (механизм саморегуляции). Поскольку через почки ежедневно проходит в 10 раз больше жидкости, чем общий объем внеклеточной жидкости, выведение воды и соли должно точно соответствовать их поглощению. Резкие изменения в СКФ отдельного нефрона (СФН) и количества NaCI, фильтруемого в единицу времени, могут происходить по нескольким причинам. Повышение значения СФН ассоциируется с риском того, что дистальные механизмы реабсорбции NaCI перегружены, и слишком много NaCI и НгО будет потеряно с мочой. Заниженный показатель СФН означает, что слишком много NaCI и НдО удерживается. Степень реабсорбции NaCI и Н2О в проксимальных канальцах определяет, как быстро канальцевая моча проходит по петле Генле. Когда меньшее количество абсорбируется в верхней части, моча быстрее проходит по толстому сегменту восходящего колена петли, что приводит к уменьшению степени разбавления мочи и большей концентрации NaCI в плотном пятне, [NaCI]MD. Если величина [NaCI]MD становится слишком большой, гладкие мышцы стенки приносящей артериолы сокращаются, чтобы не изменилась СКФ через данный нефрон в течение 10 с, и наоборот (отрицательная обратная связь). Механизм регуляции неясен, но рецепторы ангиотензина II типа 1А (АТ1A) играют в этом ведущую роль.

Однако, если изменения [NaCI]MD обусловлены хроническими изменениями общего количества NaCI в организме и связанными с этим изменениями объема внеклеточной жидкости через механизм саморегуляции (обратной связи), нарушения зависимости СФН от [NaCI]MD могут иметь фатальные последствия. Поскольку увеличение в течение длительного времени объема внеклеточной жидкости уменьшает реабсорбцию NaCI в проксимальных канальцах, [NaCl]MD будет возрастать, приводя к снижению СКФ и дальнейшему увеличению объема внеклеточной жидкости. В обратной ситуации объем внеклеточной жидкости уменьшается. Для предотвращения таких эффектов зависимость [NaCl]MD/СФН может быть смещена в соответствующем направлении с помощью определенных веществ. Оксид азота (N0) смещает кривую при увеличении объема внеклеточной жидкости (увеличение СФН при прежнем значении [NaCI]MD), а (только локально эффективный) ангиотензин II сдвигает кривую в противоположном направлении при уменьшении объема.

А. Юкстагломерулярный аппарат

Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Если среднее артериальное давление в почках внезапно падает ниже 90 мм рт. ст., почечные барорецепторы запускают высвобождение ренина, таким образом увеличивая общую концентрацию ренина в плазме. Ренин - это пептидаза, которая катализирует отщепление ангиотензина от субстрата ренина ангио-тензиногена (выделяемого печенью). Примерно через 30-60 мин после падения артериального давления ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который синтезируется в легких и других органах, отщепляет две аминокислоты от ангиотензина I с образованием ангиотензина II (Б).

Б. Ренин-ангиотензиновая система (РАС)

Регуляция РАС (Б). Порог артериального давления для высвобождения ренина увеличивается при помощи а1-адренорецепторов, а базальная секреция ренина увеличивается при помощи бета1-адренорецепторов. Ангиотензин II и альдостерон являются наиболее важными эффекторами РАС. Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона корой надпочечников (см. далее). Оба гормона прямо (срочное действие) или косвенно (отложенное действие) ведут к новому увеличению артериального давления (Б), и высвобождение ренина, таким образом, снижается до нормы. Кроме того, оба гормона ингибируют высвобождение ренина (отрицательная обратная связь).

Если средний кровоток снижается только в одной почке (например, в результате стеноза поврежденной почечной артерии), то поврежденная почка начинает высвобождать больше ренина, что, в свою очередь, приводит к почечной гипертензии в остальной системе кровообращения.

Эффекты ангиотензина II. Помимо действия на миокард и кровеносные сосуды (в основном посредством АТд-рецепторов), ангиотензин II имеет следующие срочные или отложенные эффекты, опосредованные рецепторами АТ1 (А).

• Сосуды. Ангиотензин II имеет потенциальное вазоконст-рикторное и гипертензивное действие, что (посредством эндотелина) влияет на артериолы (срочное действие).

• ЦНС. Ангиотензин II оказывает действие на гипоталамус, что приводит (через циркуляторный центр) к вазоконст-рикции (быстрое действие). Он также увеличивает секрецию АДГ в гипоталамусе, что стимулирует жажду и потребность в соли (отложенное действие).

• Почки. Ангиотензин II играет основную роль в регуляции почечного кровообращения и СКФ путем сужения приносящих и/или выносящих артериол (отложенное действие, ср. саморегуляция). Он прямо стимулирует реабсорбцию Na⁺ в проксимальных канальцах (отложенное действие).

• Надпочечники. Ангиотензин II стимулирует синтез альдостерона в коре надпочечников (отложенное действие) и ведет к высвобождению адреналина в мозговом веществе надпочечников (срочное действие).

Читайте также

• Почки
• Анатомия почки
• Почки как орган выделения
• Функции почек
• Кислотно-щелочной баланс
• Клубочковая фильтрация и клиренс
• Транспорт в нефроне
• Гомеостаз жидкостей организма
• Почечная недостаточность и спорт (тренировки с одной почкой)