Растительные препараты

Категория:
«Фармакология».

Растения, токсины, зоотоксины и отравляющие вещества

В этой статье обсуждаются полезные и вредные эффекты различных химических соединений из природных источников (растения, токсины и зоотоксины) и синтетических источников (отравляющие вещества). Растения часто используют для получения терапевтического эффекта, и хотя большинство современных препаратов не растительного происхождения, некоторые (например, дигоксин) до сих пор получают из растений. Другие лекарства (например, миорелаксанты, такие как тубокурарин) получены после изучения ядов, обнаруженных в растениях. Некоторые растительные препараты так же токсичны для человека, как и токсины и яды, вырабатываемые растениями и животными. Однако есть лекарственные средства, получаемые из таких опасных веществ, как тетродотоксин и ботулиновый токсин. Поскольку нет простого семантического определения токсинов, ядов и отравляющих веществ, термин «отравляющие вещества» чаще используют для обозначения опасных веществ, проникающих из окружающей среды, — природных или синтетических, органических или неорганических (например, токсичных металлов).

В этой главе в первую очередь будут описаны растения, поскольку их чаще всего используют для получения лекарственных средств. Применение растений часто базируется на древних текстах, традициях, народных знаниях об их свойствах и на других источниках.

Удивительно, но растения до сих пор широко используют даже в тех странах, где разработано много современных фармакологических препаратов. Этому есть много причин, в частности необоснованный страх перед «научным», метафизические убеждения, такие как «природа лучше знает», навязчивое рекламирование коммерческих и социальных ценностей и обычное упрямство.

РАСТЕНИЯ

В растениях содержится множество веществ. Некоторые выполняют структурную функцию, например целлюлоза, другие вовлечены в клеточный метаболизм, как, например, многочисленные ферментные системы. В растениях также образуются органические молекулы для защиты от вирусов, бактерий, грибов, насекомых, животных и даже других растений, которые угрожают их жизни. Большая часть этих соединений обладает биологической активностью, поэтому неудивительно, что растения — это богатый источник фармакологически активных химических веществ, многие из которых являются потенциальными лекарственными средствами. Части или экстракты растений, используемые в медицинских целях, называются растительными препаратами.

С глубокой древности и до настоящего времени растения и растительные препараты применяли для лечения болезней.

Медицинское использование растений широко распространено и продолжает расти. Из группы больных разных наций, доставленных в отделение скорой помощи в Нью-Йорке, 22% сообщили, что применяют растительные препараты, в основном это были люди азиатского происхождения (37%). В Северной Америке большинство лекарственных растений люди приобретают самостоятельно в магазинах здорового питания, у гербалистов и натуропатов. Назначение растительных средств докторами вполне обычно в Европе и Азии. В Европе наибольшее потребление растительных средств на душу населения — в Германии и Франции. Немцы тратят $37 в год на человека на растительные средства, что в 1998 г. составило $2,5 млрд.

Ботаническое название растения состоит из рода и видового определения. В табл. 24.1 перечислены вещества, выделенные из растений и используемые как лекарственные средства:

• многие ценные лекарственные вещества были выделены из растений;

• растения, принадлежащие разным родам, могут синтезировать идентичные соединения или лекарства, например красавка и дурман, содержащие атропин;

• разные соединения со сходной фармакологической активностью входят в состав растений различных видов, например белены и красавки, содержащих антимускариновые вещества (скополамин и атропин). Наперстянка и строфантус также содержат сердечные гликозиды (дигоксин и уабаин соответственно);

• растения различных видов, но одного рода могут содержать разные соединения, например наперстянка пурпурная и наперстянка шерстистая, включающие сердечные гликозиды дигитоксин и дигоксин соответственно;

• на основе традиционного применения растительных экстрактов иногда можно предсказать действие и дальнейшее использование чистых веществ, выделенных из растений, например винкристин и винбластин используют как противоопухолевые средства из-за их способности подавлять деление клеток. Эти вещества были выделены из растения барвинка, которое было известно как гипогликемическое средство. Другими словами, фармакологически активные вещества с неизвестным действием могут быть выделены из растений, используемых в других целях.

Таблица 24.1 Вещества, полученные из растений, традиционно используемых в качестве растительных лекарственных средств или ядов

В конце XIX в. — начале XX в. фармакологи активно занимались выделением фармакологически активных веществ из растений и стандартизацией растительных экстрактов. Цель состояла в получении стабильных стандартизованных препаратов. Примерами являются листья красавки (British Pharmacopoeia) и листья наперстянки (United States Pharmacopoeia). Это означало, что препараты были стандартизованы по официально одобренным методам. Часто использовали биологическую оценку, поскольку тогда еще не было адекватных химических методов анализа компонентов и активных ингредиентов растений. Даже с современными химическими методами определение многих потенциально активных соединений в растениях представляет сложную задачу. Если же в растительном лекарственном средстве использовано более одного растения, эта сложность пропорционально увеличивается.

Особенности растительных препаратов

Активные вещества растительных препаратов

Растительные препараты содержат множество соединений, и зачастую нет точных данных, какое из них фармакологически активно. Например, чеснок (Allium sativa) включает большое количество соединений серы, но только некоторые из них обладают возможным терапевтическим действием. Зверобой (Hypericum perforatum) содержит гиперицины, но, вероятно, не они обусловливают его антидепрессивное действие. Считается, что терапевтически активными компонентами зверобоя являются гиперфорины.

Контроль качества растительных препаратов

В США не требуется проводить никаких нормативных анализов для продажи растительных препаратов в качестве пищевых добавок, поскольку это регламентировано законом о доброкачественности пищевых продуктов и медицинских препаратов (Dietary Supplement Health and Education Act). Согласно этому закону, нельзя делать заявления о лечении заболеваний этими добавками, но допускается рассматривать растения как модификаторы здоровья. Компоненты растительных препаратов не регламентируют, если нет данных о побочных эффектах конкретного продукта, или этикетка продукта не соответствует требованиям, или содержащиеся в нем вещества не указаны на этикетке.

В Канаде вся продукция медицинского назначения, включая растительные препараты для здоровья, имеет идентификационный номер лекарственного средства. Эти номера не нужны для сырья, например для цельных трав или растительных препаратов, обозначенных как пищевые или биологически активные добавки. В мире в целом правила ненамного строже. Таким образом, растительные препараты везде регламентируют менее жестко, чем лекарственные средства.

К сожалению, существует много примеров, когда растительные препараты содержали не заявленные на этикетке и более токсичные растения, синтетические вещества (например, фенилбутазон, синтетические кортикостероиды и другие рецептурные препараты) или тяжелые металлы (ртуть или свинец).

Иногда компоненты растительных препаратов названы некорректно или неправильно. Например, термин «женьшень» применим к сибирскому женьшеню, но это растение рода Eleutherococcusy а не Рапах, как американский или корейский женьшень. Соответственно, термин «женьшень» сам по себе имеет скорее не ботаническое, а фармакологическое значение, и только ботаническое название, состоящее из рода и вида, правильно определяет растение.

Стандартизация растительных препаратов

Как правило, химические компоненты растений варьируют в зависимости от вида, сорта и части растения, условий произрастания (почва, влажность, температура), сезона года и возраста растения. Эти различия делают стандартизацию активных ингредиентов очень важной, однако эта процедура сложная и не всегда доступная. Правила, регулирующие стандартизацию химических компонентов растительных средств, отсутствуют. Даже если на этикетке указано «стандартизовано» по какому-то компоненту, обычно неизвестно, является ли именно он основным источником терапевтического эффекта. Другими словами, возможность значительных различий между двумя препаратами является проблемой фармакологически активных растительных средств.

Проблемы, характерные для всех растительных препаратов и рецептурных средств

Определение эффективности

Терапевтическую эффективность растений в качестве лекарственных препаратов необходимо оценивать в ходе проспективных двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований, желательно с плацебо, как при оценке лекарственных препаратов. Этим способом было изучено очень небольшое количество растений, хотя это — общепринятый стандарт органов, регламентирующих оборот рецептурных препаратов. Таким образом, сегодня нет стран с существующими официальными требованиями, согласно которым должна быть доказана эффективность растительных препаратов в лечении заболеваний. Такое явное разногласие между относительно нерегулируемыми растительными средствами и рецептурными препаратами можно объяснить комплексом политических, социальных и экономических факторов.

Побочные эффекты

Примеры прямых побочных эффектов растений

Общепринято считать, что растения натуральны, поэтому безопасны. Это не так, поскольку многие растительные препараты обладают фармакологической активностью. Растения и растительные препараты могут вызвать прямые побочные эффекты, тяжелые аллергические реакции и нежелательные лекарственные взаимодействия. Например, зверобой, который индуцирует ферменты, участвующие в метаболизме циклоспорина, может привести к снижению его концентрации, если компенсаторно не увеличить дозу. Зверобой также усиливает действие антидепрессантов, изменяющих обмен серотонина, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина. Растения могут затруднять проведение некоторых лабораторных анализов. Например, элеутерококк вызывает ложно завышенные концентрации дигоксина в плазме, если введен одновременно с дигоксином.

Широко используемые растительные препараты

Таблица 24.3 Лекарственные растения, их использование и доказательства эффективности, полученные в рандомизированных клинических исследованиях

В табл. 24.3 приведены некоторые распространенные растительные препараты и их традиционные показания к применению. В таблицу включены современные доказательства эффективности и некоторые известные побочные эффекты. В настоящее время окончательных доказательств эффективности растительных препаратов, основанных на данных клинических наблюдений, нет. Проводились исследования, в ходе которых было показано некоторое превосходство над плацебо, но эти результаты требуют подтверждения в более обширных и долговременных наблюдениях. Доступных данных о безопасности длительного использования растительных препаратов также очень мало.

Выводы

Растения являются богатым источником биологически активных соединений и потенциальной основой эффективных лекарств. Однако для использования растительных препаратов в соответствии с критериями лекарственных средств требуется больше исследований, регламентирования и стандартизации. Сегодня правилом является «покупатель, будь осмотрителен».

Медицинские работники должны помнить, что больные часто принимают растительные продукты, которые могут обладать выраженными фармакологическими эффектами, оказывать нежелательные побочные эффекты и вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия с другими назначаемыми препаратами. Следовательно, необходимо собрать подробный анамнез о возможном использовании больным растительных препаратов. Этот аспект, вероятно, будет более важным при расширении области применения растений.

ТОКСИНЫ, ЗООТОКСИНЫ И ОТРАВЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА

Любое природное или синтетическое соединение может причинить вред при избыточном воздействии

Точно определить такие термины, как «токсин», «зоотоксин» и «отравляющее вещество», невозможно, поскольку любое соединение может нанести вред при введении в большой дозе (табл. 24.4). Является ли соединение зоотоксином, токсином или отравляющим веществом — зависит главным образом от источника, а не от действия. Таким образом:

• токсинами изначально называют яды, вырабатываемые микроорганизмами, но сегодня этот термин широко используют и для других организмов (например, w-конотоксины брюхоногих моллюсков);

• зоотоксины — это яды, вводимые от одного вида животных другому;

• отравляющие вещества — это природные или синтетические соединения, которые могут нарушить функции организма. Помимо токсических, они могут иметь полезные эффекты.

Токсины и зоотоксины обычно являются белками или полипептидами, вырабатывают их в основном позвоночные, а отравляющие вещества, как правило, представлены малыми молекулами. Беспозвоночные и растения также вырабатывают токсины; большинство растительных ядов — алкалоиды (азотсодержащие органические молекулы).

Токсины, зоотоксины и отравляющие вещества по-разному влияют на нашу жизнь

Токсины, зоотоксины и отравляющие вещества по разным причинам представляют опасность для человека. К ним относят:

• природные токсины и отравляющие вещества, пероральные или ингаляционные (курение табака);

• токсины, продуцируемые вирусами и бактериями;

• токсины окружающей среды из природных источников;

• промышленные токсины в окружающей среде;

• зоотоксины;

• отравляющие вещества, используемые в качестве боевого оружия или в терактах.

Таблица 24.4 Потенциальная опасность летального исхода от токсинов и ядов

Потенциально летальная доз< (мг/кг)	Потенциально смертельные вещества
1 000000	вода
10 000	Этанол, другие алкоголи, общие анестетики
1000	Соли железа, витамины
100	Барбитураты
10	Морфин, некоторые яды змей
1	Никотин и некоторые растительные яды
0,1	Кураре, яды морских змей, яды медуз
0,01	Тетродотоксин
0,001	Цигуатоксин, палитоксин
< 0,0001	Ботулиновый токсин

Давно замечено, что жизнь — это токсический процесс. Кислород, который настолько необходим для аэробной жизни, потенциально токсичен для всех тканей вследствие своей способности образовывать свободные радикалы, повреждающие биологические молекулы.

Мир вокруг нас насыщен токсичными элементами и соединениями. Процесс эволюции привел к продолжающейся биологической борьбе между конкурирующими видами. В результате возникло огромное количество различных токсичных соединений — от сравнительно простых молекул до сложных белковых структур. Помимо этого процесс индустриализации привел к появлению миллиардов токсичных соединений, которые были намеренно созданы как потенциально токсичные для других видов, а в некоторых случаях — для нашего вида. Многие промышленные соединения обладают побочным токсическим действием, но их потенциальная угроза не была распознана в течение многих лет.

Более опасным аспектом является применение ядов и токсинов в качестве оружия или других форм насилия, таких как терроризм. Биологическое оружие не является новым видом оружия. В течение веков военные пытались использовать инфекционные болезни против неприятеля. В настоящее время люди расширили свои знания о возможностях токсинов и ядов, используемых в насильственных целях. Этот список включает помимо биологического оружия токсичные газы, ингибиторы холинэстеразы и природные токсины. Некоторые из них уже были применены в террористических целях.

Таким образом, наш мир наполнен потенциальной химической угрозой, но ее значение не следует переоценивать, т.к. бдительность со стороны медицинских работников и регламентирующих органов помогает относительно быстро выявлять потенциальную угрозу. Например, как только было обнаружено наличие афлатоксинов (гепатотоксинов) в загрязненном арахисе, в развитых странах были предприняты шаги для снижения их опасности. Также в странах с развитой инфраструктурой проводится постоянный мониторинг и определение других возможных опасностей, например введение запрета на этилированное топливо. К сожалению, страх неизвестного, публикации в СМИ и сомнительные политические мотивы могут раскрутить незначительную угрозу до уровня истерии. Для оценки значения реальной опасности важно правильно определить степень угрозы и сравнить ее с пользой. Так, мы ежедневно используем машины для передвижения и принимаем удобство в обмен на опасность, которую в действительности мы мало контролируем.

Также необходимо помнить, что эволюция снабдила нас разными биохимическими и физиологическими механизмами защиты. Классическим примером является рвотный рефлекс в ответ на яды, поступившие с пищей и определенные рвотным центром в заднем поле ромбовидной ямки, который, активируясь, инициирует рвоту, очищая желудок от потенциально ядовитого содержимого. В этих отделах ЦНС отсутствует гематоэнцефалический барьер, поэтому они быстро чувствуют яды, циркулирующие в крови. Печень посредством CYP-ферментов, подобных ферментов в кишечнике и других органах обезвреживает поглощенные и циркулирующие яды. К сожалению, действие указанных механизмов направлено и против потенциально полезных биологических молекул, в частности лекарственных средств.

Токсины, зоотоксины и отравляющие вещества являются потенциальным источником полезных лекарств

Как было показано на примерах в этой главе, токсины, зоотоксины и отравляющие вещества являются источником многих лекарств, например атропина, тубокурарина, алкалоидов барвинка и эзерина. Бактериальные токсины (стрептокиназа) и фракции змеиного яда (малайской гадюки) используют для растворения тромбов. Помимо лекарственных средств, многие зоотоксины, токсины и отравляющие вещества используют как фармакологические инструменты.

Острая интоксикация возникает при непродолжительном воздействии, хроническая — при действии токсина в течение нескольких месяцев или лет

Воздействие зоотоксинов подразумевает прямой контакт с ядовитым животным, но самым частым путем проникновения ядов является пероральный. Яды постоянно присутствуют в воде, воздухе и пище (например, пестициды, тяжелые металлы, хлорированные углеводороды), что ведет к хроническому низкоуровневому воздействию. Частый профессиональный путь проникновения ядов — ингаляционный. Кожа является эффективным барьером для водорастворимых ядов, но не для жирорастворимых веществ.

Токсины и отравляющие вещества могут обладать прямыми и непрямыми механизмами действия

Многие токсины и яды действуют избирательно в отношении отдельных органов, зачастую вследствие особенностей их физиологических и биохимических функций (рис. 24.1). Наиболее уязвимы почки. Металлотионины — уникальная группа белков, способствующая защите органов путем связывания некоторых отравляющих веществ (например, кадмия).

Обратимость и необратимость повреждений, вызванных ядом, часто определяется регенеративными способностями ткани. Например, повреждения печени часто обратимы, поскольку печень обладает высокими регенеративными свойствами, а повреждения ЦНС обычно необратимы, т.к. нейроны в нормальном состоянии не восстанавливаются. Аксоны нейронов особенно уязвимы, поскольку они обладают ограниченными метаболическими функциями и работают за счет транспорта (на большую протяженность) веществ из тела клетки. Более того, нормальная возрастная убыль нейронов может привести к тому, что нейротоксины будут уменьшать возраст появления неврологических и поведенческих нарушений (например, паркинсонизм, вызванный лекарствами).

Химические угрозы для человека

• Токсины животных и растений

• Зоотоксины

• Отравляющие вещества природных и антропогенных источников

Яды могут действовать опосредованно

Аллергические реакции представляют иммунологически обусловленные нежелательные реакции на повторное действие и сенсибилизацию аллергенами. Также яды могут действовать непосредственно на иммунную систему, вызывая иммуносупрессию, делая человека восприимчивым к инфекции. Активация и увеличение количества фагоцитов в местах воздействия химического вещества ведет к усугублению повреждения ткани.

Ежегодно в США примерно 8 млн человек получают острое отравление

Угроза воздействия ядовитых веществ отслеживается и ограничивается законодательными нормами путем рекомендаций, издаваемых правительственными комитетами и агентствами, ответственными за защиту населения от токсической опасности. Для этого используют оценку потенциальной опасности конкретного яда при воздействии на уровне, не вызывающем наблюдаемого нежелательного эффекта у человека (no-observed-adverse-effect level, NOAEL). NOAEL опасности соединения определяют на животных с использованием интересующей дозировки и установлением максимальной переносимой дозы, вызывающей наблюдаемый нежелательный эффект. Для конкретного токсина предельно допустимым уровнем воздействия считается 1/100 NOAEL (доля выводится с учетом 1/10 индивидуальных различий и 1/10 внутривидовых различий). Использование этого метода соотносят с тем, что в США Environmental Protection Agency рассматривает риск одной смерти на 1 млн человек, подвергающихся воздействию токсичного вещества, как максимально допустимый уровень воздействия. Для сравнения этого риска с другими угрозами упомянем, что в США 20 000 человек ежегодно погибают от эффектов нелегальных лекарств, а острый токсикоз от отравлений лекарствами или ядами составляет до 10% всех случаев госпитализации. Дорожно-транспортные происшествия и огнестрельные ранения представляют гораздо большую опасность.

Рис. 24.1 Физиологические механизмы реакций почек, легких и печени на ядовитые вещества.

Медицинские мероприятия и специфическая терапия в случае действия зоотоксинов и отравлений

Очевидно, что первым этапом лечения отравлений или укусов должно стать удаление источника заражения (табл. 24.5). Затем проводят мероприятия для уменьшения абсорбции и/или ускорения экскреции токсина, например:

• ограничение распространения яда от места укуса путем наложения жгута и иммобилизации;

• удаление яда из желудка или с кожи;

• подкисление или подщелачивание мочи;

• обильное питье.

Очень важным этапом лечения является введение специфических антидотов, антитоксинов и противоядий, если они доступны. Другие этапы включают гемодиализ для удаления ядов и токсинов путем фильтрации и гемосорбцию для удаления их из циркулирующей крови больного путем пропускания крови через фильтр с активированным углем. Помимо этого, используют общую поддерживающую терапию, включая оксигенацию, инфузию и введение соответствующих препаратов.

Лечение отравлений

• Удалить источник отравления

• Снизить абсорбцию яда

• Специфическая терапия, если она возможна

• Поддерживающая терапия

Таблица 24.5 Принципы лечения отравлений и интоксикаций

• Удаление источника яда или пострадавшего от источника

• Удаление и ограничение абсорбции яда:
  • Свежий воздух
  • Обмывание
  • Инициирование рвоты
  • Ограничение контакта

• Поддерживающая терапия:
  • Искусственная вентиляция легких
  • Наружный массаж сердца
  • Солевой раствор/кислород
  • Лекарственные средства

• Специфическая терапия:
  • Антитела против зоотоксинов
  • Антитоксины против бактериальных токсинов
  • Хелаторы тяжелых металлов
  • Газы (например, кислород против окиси углерода)

• Лекарственная терапия:
  • Этанол против метанола
  • Дигоксиновые антитела против дигоксина
  • Пиридоксин против изониазида
  • Нитрит и тиосульфат против цианида
  • N-ацетилцистеин против ацетаминофена

• Специфические антагонисты:
  • Атропин и оксимы при отравлении фосфорорганическими ингибиторами антихолинэстеразы
  • Флумазенил при передозировке бензодиазепинов
  • Опиоидные антихолин (налоксон) при передозировке опиатов
  • Антихолинэстеразные средства против блокаторов нервно-мышечной проводимости

Зоотоксины

Во всех видах животных встречаются ядовитые животные (рис. 24.2; табл. 24.6). Обычно, но не всегда, зоотоксины — это белки или полипептиды со сложной трехмерной структурой и различными механизмами действия. Для впрыскивания зоотоксина нужны специальные ядовитые железы и аппарат для укуса. При попадании зоотоксина в организм может развиться тяжелая аллергия, особенно на укусы пчел, шершней и ос. Яд этих животных не смертелен и вызывает только локальную кожную реакцию. Но укусы большим количеством насекомых ребенка и других уязвимых лиц могут привести к летальному исходу.

Змеиные яды

Яды многих змей представлены комплексом полипептидов и белков, некоторые из последних являются ферментами. Эти ферменты в определенной степени ответственны за общую токсичность и в большей мере — за локальную токсичность, как, например, при укусе гремучей змеи или гадюки.

Таблица 24.6 Источники и механизмы действия различных зоотоксинов

Токсин	Источник	Механизм действия
Небольшие молекулы
Тетродотоксин	Иглобрюхие рыбы, осьминог, саламандра	Блокатор Nа+-каналов
Сакситоксин	Моллюски, зараженные динофлагеллятами	Блокатор Nа+-каналов
Цигуатоксин	Большие тропические рыбы, зараженные динофлагеллятами	Действие на Na+-каналы
Сердечные гликозиды	Кожа жаб	Ингибитор АТФазы
Батрахотоксин	Кожа лягушек	Активатор Nа+-каналов
Домоевая кислота	Мясо моллюсков	Токсин ЦНС
Палитоксин	Морские актинии	Ионофор
Белки и полипептиды
а-Бунгаротоксин	Аспидовые змеи (крайты)	Блокатор никотиновых рецепторов
β-Бунгаротоксин	Аспидовые змеи (крайты)	Блокатор пресинаптических холинергических нервов
а-Конотоксин	Конусы (брюхоногие моллюски)
μ-Конотоксин	Конусы (брюхоногие моллюски)	Блокатор Na+-каналов скелетных мышц
w-Конотоксин	Конусы (брюхоногие моллюски)	Са2+-антагонист N-типа
Кардиотоксин	Аспидовые змеи	Прямо действующий кардиотоксин
Фосфолипазы	Многие змеи	Деструкция клеточной мембраны
Бактериальные токсины
Ботулиновый токсин	Clostridium botulinum	Нарушение выхода ацетилхолина из холинергических окончаний
Холерный токсин	Cholera vibrio	Активация Gs-белка
Коклюшный токсин	Bordetella pertussis	Инактивация Go/Gs белок
Эндотоксин	Грамотрицательные бактерии	Клеточные мембраны
Столбнячный токсин	Clostridium tetani	Клеточный мембранный ионофор
Стафилококковый токсин	Staphylococcus sp.	Энтеротоксин
АТФаза — аденозинтрифосфатаза; ЦНС — центральная нервная система.

Рис. 24.2

Рис. 24.2 Типичная ядовитая лягушка. Экстракты из кожи подобных ядовитых лягушек (Dendrobates sp.) наносят на наконечники стрел в Центральной и Южной Америке для охоты. Многие позвоночные способны впрыскивать зоотоксины или содержат яды (фотография Ron Kertesz, предоставлено Vancouver Aquarium).

Их яд нарушает свертывание крови и гемостаз и вызывает некроз ткани в месте укуса. Ферментное действие этих зоотоксинов включает протеолиз, липолиз и активность фосфолипаз, что ведет к разрушению и лизису клеток и общему поражению ткани.

Неферментные полипептиды и протеины змеиного яда обладают специфическим молекулярным действием

Яды многих аспидовых змей (кобра, крайт) содержат полипептиды, блокирующие нервно-мышечную передачу. Некоторые из них селективным образом блокируют никотиновые холинорецепторы, а один из полипептидов (a-бунгаротоксин) использовали для обнаружения и названия никотиновых рецепторов в скелетных мышцах. Похожий β-бунгаротоксин селективно блокирует выход ацетилхолина в нервно-мышечную щель скелетной мышцы.

Причины летальных исходов от змеиных ядов различны

Угроза летального исхода от укуса змеи зависит от вида и объема попавшего яда. У многих змей в ядовитых железах достаточно яда, чтобы убить несколько человек, но при атаке змея редко впрыскивает весь свой яд. Токсическое действие отдельных компонентов змеиного яда различно. Среди ядовитых змей, вероятно, наиболее опасными являются морские змеи (.Hydrophiidae), которые, имея очень маленькие резцы, могут ввести губительное количество полипептидов, блокирующих никотиновые холинорецепторы. Их яд также содержит ферменты фосфолипазы, которые разрушают мембраны скелетных мышц, вызывая миоглобинурию и почечную недостаточность.

Для лечения укусов змей, а также пауков и скорпионов производят специальные противоядия (антитела). Лечение проводят в комбинации с наложением жгута и иммобилизацией для ограничения распространения яда от места поражения. Лечение укусов змей и насекомых может быть весьма эффективным. Воздействие яда после укуса может быть уменьшено путем снижения распространения яда от места укуса с лимфой.

Изучение действия змеиных ядов привело ко многим открытиям в фармакологии

Полипептид, потенцирующий брадикинин, выделенный из яда бразильской змеи, способствовал разработке каптоприла — первого клинически одобренного ингибитора АПФ (см. главу 13). Анкрод является фактором фибринолиза, полученным из яда малайской гадюки (Agkistrodon rhodostoma), расщепляет фибриноген на фрагменты и ведет к афибриногенемии. Высокоселективные молекулярные механизмы действия других компонентов змеиных ядов способствовали их использованию как фармакологических средств и потенциальных лекарственных препаратов.

Другие зоотоксины

К другим хорошо изученным зоотоксинам относят яд скорпионов. Он смертелен для детей, но не смертелен для взрослых. Этот яд воздействует на различные молекулярные компоненты клетки, включая К+-каналы. Зоотоксины вырабатывают многие морские животные, включая позвоночных, например рыб (скат, рыба-скорпион, рыба-лев), имеющих ядовитые шипы. Их яд может вызвать сильную боль и повреждение ткани, но обычно он не смертелен. Как правило, этот яд представлен смесью белков и полипептидов. Тетродотоксин — низкомолекулярный яд рыбы-собаки. Это высокоселективный блокатор натриевых каналов, используемый как анестетик и фармакологический диагностический реагент. Интересно, что рыбу-собаку в Японии употребляют в пищу как деликатес (фугу) после тщательного удаления наиболее ядовитых частей (печень и кишечник).

Различные виды беспозвоночных также содержат опасные зоотоксины:

• медузы (кишечнополостные) и кораллы (рис. 24.3). Их яд находится в специальных органеллах — нематоцистах. Количество попадаемого из нематоцист яда ограничено, если только не поражается большая поверхность кожи. Укусы некоторых кубомедуз, обитающих в водах Австралии, могут быть смертельными для детей. Во многих прибрежных областях в мире существует опасность укуса медуз, таких как «Португальский фрегат» (не настоящая медуза, а гидроид рода физалия);

• некоторые виды осьминогов, которые вводят в свою жертву тетродотоксин — селективный блокатор Nа+-каналов. В Австралии от этих моллюсков погибают дети;

• различные тропические моллюски, например брюхоногие моллюски. Их зоотоксины обладают выраженной селективностью в отношении разных молекулярных мишеней. В зависимости от вида брюхоногие моллюски (рис. 24.4) могут поражать рыб, червей или других моллюсков. Эти моллюски вводят свой яд через специальный полый шип (гарпун). Каждый вид моллюска обладает собственным конотоксином, который высокоселективен в отношении таких специфических участков, как ионные каналы и рецепторы. Например, определенный конотоксин может быть селективным блокатором кальциевых каналов N-типа (нейрональных). Один из таких конотоксинов используют в виде местных инъекций для снятия сильной боли.

Рис. 24.3

Рис. 24.3 Многие морские беспозвоночные содержат зоотоксины и отравляющие вещества. Яды кораллов, анемон и медуз содержатся в специальных клеточных жгучих органеллах, названных нематоцистами (стрекательными клетками). Немато-цисты имеют жалящий волосок, который проходит сквозь кожу и впрыскивает зоотоксин. Многие из этих беспозвоночных весьма привлекательные, поэтому дети особенно часто подвергаются отравлению (фотография Ron Kertesz, предоставлено Vancouver Aquarium).

Рис. 24.4

Рис. 24.4 Различные брюхоногие моллюски выделяют зоотоксины, которые относительно специфичны для их жертв либо других моллюсков, червей или даже рыб. Конотоксины часто высокоизбирательны в отношении специфических ионных каналов в клеточных мембранах (фотографии Alex Kerstitch).

Другие виды моллюсков содержат токсины, роль которых велика в экологии видов. Примерами могут быть разные жалящие насекомые, например пчелы и шершни. Еще один удивительный пример — это клещи, вырабатывающие ядовитую слюну, которая обладает аниткоагулянтными, противовоспалительными и анальгетическими свойствами, что помогает клещам избегать обнаружения большим организмом в течение 7-10 дней. Пиявки способны присасываться к макроорганизму и высасывать кровь, будучи незамеченными. Для свободного тока крови, которой они питаются, пиявки вводят гирудин — антагонист тромбина. Гирудин используют в медицине в качестве антикоагулянта.

Яды и токсины других видов животных

Различные виды позвоночных помимо ядов вырабатывают некоторые вещества, токсичные для других видов. Беспозвоночные (грибы и бактерии) также часто вырабатывают токсины. Бактериальные токсины, возможно, служат для других целей, а не для поражения макроорганизма. Многие антибактериальные полипептиды, выделенные из бактерий, предположительно приспособлены для защиты. Грибы тоже используют разные сложные небелковые молекулы в качестве средств, отпугивающих хищников и конкурентов. Токсины грибов оказывают губительное действие на многие виды, включая бактерии, поэтому источником большинства антибиотиков, применяемых в терапии, остаются грибы, хотя зачастую их применяют в форме полусинтетических производных исходного соединения. Употребление загрязненной грибами пищи, например арахиса, контаминированного афлатоксином, гепатотоксином и канцерогеном, вырабатываемым Aspergillus flavus, а также грибов, ошибочно принимаемых за съедобные, является причиной многих отравлений. Эти грибы содержат широкий спектр токсичных молекул, вызывающих повреждение печени и почек.

Бактериальные токсины различаются по химической природе и действию

Ботулиновый токсин является одним из бактериальных эндотоксинов. Это белок, вырабатываемый анаэробной спорообразующей бактерией Clostridium botulinum и вызывающий потенциально смертельный ботулизм. Обычно отравление происходит при употреблении в пищу неправильно консервированных продуктов, содержащих ботулотоксин, или при попадании живых бактерий на раны. Последнее намного реже вызывает заболевание. Симптомы ботулизма обусловлены недостатком выхода ацетилхолина во всех периферических холинергических нервных окончаниях. Это ведет к нарушению холинергической передачи в нервных ганглиях как парасимпатических, так и двигательных нейронов. Снижение выхода ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов вызывает мышечную слабость, диплопию и дыхательную недостаточность, а поражение периферических нервов — автономные дисфункции. Лечение ботулизма поддерживающее, хотя можно эффективно использовать антитоксин. Выздоровление зависит от восстановления нервных окончаний с ацетилхолином. Ботулотоксин настолько мощный, что одна молекула блокирует одно нервное окончание. Этот токсин используют в терапии различных заболеваний с признаками дистонии, включая спазм мышц, например вокруг глаз, на шее или в анусе при наличии трещины. Его также применяют для разглаживания морщин.

Холерный токсин, вырабатываемый Cholera vibrio, вызывает интенсивную диарею. Молекулярные механизмы включают рибозилирование АДФ аденилатциклазы стимулирующего Gs-белка, вызывающее необратимую инактивацию ГТФазы и, следовательно, постоянную активацию Gs-белка. цАМФ накапливается и вызывает гиперсекрецию солей и воды кишечным эпителием. В отличие от холерного токсина, токсин коклюша инактивирует Gj/Go-белки.

Другие экзотоксины, вырабатываемые бактериями или образующиеся при их распаде, часто ответственны за многие осложнения бактериальных инфекций. Сложные полисахаридные эндотоксины оказывают различные действия, включая коллапс сердечно-сосудистой системы (эндотоксический шок) и лихорадку.

Яды растений

Растения используют химические вещества для защиты и вырабатывают различные отравляющие вещества для отпугивания или убийства хищников (табл. 24.7). Растительные токсины и яды обычно представлены небольшими органическими азотсодержащими молекулами. Разнообразие и доступность растительных ядов способствовали разработке многих лекарств: атропина, тубокурарина, дигоксина, резерпина, морфина, кофеина, никотина, паклитаксела, аспирина, хинидина, хинина и винкристина.

Растительные яды особенно опасны для домашних животных и детей. Не все случаи отравлений можно определить, и врач должен помнить о возможном отравлении растениями, обследуя больного с непонятными симптомами. Нужно отметить, что растительные отвары могут содержать растительные яды. Описано множество случаев поражения печени и почек при лечении народными средствами.

Таблица 24.7 Источники и токсические эффекты ядов растений и грибов

ЯД	Источник	Механизм действия
Яды растений
Атропин,скополамин	Solanaceae (пасленовые): Datura (дурман), Atropa (красавка)	Антагонист мускариновых рецепторов
Сердечные гликозиды	Digitalis (наперстянка), Strophanthus (строфант), Nerium (олеандр), Convallaria majalis (ландыш майский)	Ингибиторы АТФазы
Аконитин	Helleborus (морозник)	Активатор сердечных Nа+-каналов
Капсацин	Capsicum sp. (перец стручковый)	Истощение вещества Р
Рицин	Ricinus communis (клещевина обыкновенная)	Протоплазматический яд
Миристицин	Myristica (мускатный орех)	Галлюциноген
Эметин	Ipecacuanha sp. (ипекакуана)	Стимулятор рвотного центра
Масло мяты	Mentha sp. (мята)	Гепатотоксин и окситоксин
Сафрол	Sassafras (сассафрасовое дерево)	Канцероген
Пирролизидины	Heliotropium (гелиотроп), Symphytum (окопник, травяной чай)	Гепатотоксин
Токсины грибов
Мускарин	Clitocybe (говорушка серая), Amanita sp. (мухомор), Inосуbe sp. (вол оконница)	Мускариновый агонист
Фаллотоксины, аматоксины	Amanita phalloides (бледная поганка)	Гепатотоксин
Коприн	Coprinus sp. (навозник)	Блокирует альдегиддегидрогеназу
Иботеновая кислота	Amanita sp. (мухомор)	Галлюциноген
Псилоцибин	Psilocybe sp. (псилоцибе)	Галлюциноген
Афлатоксины	Aspergillus sp. (аспергиллы)	Гепатоканцероген
Алкалоиды спорыньи	Claviceps sp. (спорынья)	Множество эффектов
Ореллин	Cortinarius sp. (паутинник)	Нефротоксин

ПРОМЫШЛЕННЫЕ ТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Промышленные токсичные вещества являются либо основными, либо побочными продуктами производственного процесса (загрязнение воздуха или воды). Атмосферные промышленные токсичные вещества попадают в окружающую среду и могут вызывать острые и хронические отравления. Некоторые из них — канцерогены и/или мутагены. Концентрации промышленных токсичных веществ на рабочих местах достаточно высоки, но количество их в окружающей среде не так велико, чтобы представлять угрозу острого отравления, но низких концентраций в окружающей среде может быть достаточно для развития хронического отравления.

Промышленные токсичные вещества

• Большинство промышленных ядов — металлы (в элементарной, органической форме или их соли), воздушные поллютанты и газы, ароматические и алифатические углеводороды (жидкости и газы), инсектициды, пестициды и гербициды

• Все промышленные яды вызывают острую и хроническую интоксикацию

• Мутагенное и канцерогенное действие промышленных ядов при их низком уровне тяжело определить

Металлы

Такие тяжелые металлы, как ртуть и свинец, токсичны и в форме солей, и в виде элементарного металла, если они находятся в парах или пыли. Механизм токсичности тяжелых металлов обусловлен их связыванием со специфическими химическими группами биологически важных макромолекул (табл. 24.8). Такие тяжелые металлы, как мышьяк, реагируют с кислородными/тиоловыми группами макромолекул, например с ферментами, образуя неактивные комплексы (координационные соединения).

Таблица 24.8 Клеточные механизмы токсичности тяжелых металлов

Металл	Место и механизм молекулярного действия	Тканевые и органные мишени
Ртуть	Прямая токсичность Связывание сульфгидрильных групп и разрушение макромолекул (ферментов, ионных насосов, рецепторов) Связывание фосфориловых, амино- и других групп	Легкие, ЖКТ ЦНС, легкие и почки
Свинец	Связывание сульфгидрильных групп Повреждение синтеза гема	ЦНС и ПНС, сердечно-сосудистая система, кровь, почки и кожа
Кадмий	Связывание с макромолекулами и нарушение их функции	Легкие и почки
Мышьяк	Связывание сульфгидрильных групп и разобщение окислительных механизмов	ПНС, ЦНС, ЖКТ, печень и сердечно-сосудистая система

Ртуть

Ртуть широко используют в промышленности и считают частой причиной случайных отравлений. Краска, ртутные термометры и химические вещества в лабораториях являются менее важными источниками. Токсичное количество ртутных паров может всасываться в легких. Обычно вызывает отравление пероральное поступление неорганических и органических солей ртути. Так, загрязнение пищи метилртутью привело к сотне смертей в Ираке, а ее накопление в морских продуктах — к отравлению жителей бухты Минамата в Японии.

Жидкая металлическая ртуть плохо всасывается в кишечнике, но пары ртути быстро всасываются в легких. При остром отравлении поражается дыхательная система, возникают кашель, диспноэ и интерстициальный пневмонит. Отравление неорганическими соединениями ртути вызывает острое поражение ЖКТ и почек. Проявления хронического отравления часто скрыты и носят неврологический характер (нарушение зрения, атаксия, парестезии и астения). Диагностика отравлений ртутью основывается на симптомах, истории болезни и концентрации ртути > 40 мкг/л в крови и > 5 мкг/л в моче (рис. 24.5).

Рис. 24.5

Рис. 24.5 Отношение токсическая концентрация-ответ, которое определяет связь концентрации ртути (Нд) в моче с соответствующими симптомами ртутного отравления. ЦНС — центральная нервная система.

Степень кишечной абсорбции соединений ртути зависит от ионной формы элемента. Неорганические соли ртути всасываются в виде Hg2+ (примерно 10% от принятой дозы). Органические молекулы ртути хорошо всасываются в ЖКТ и равномерно распределяются в организме. Ртуть быстро образует ковалентные связи с тиоловыми группами (в форме -S-связей или -SH-групп). Образование ковалентных связей является механизмом токсичности. Ртуть также связывается с фосфорными, карбоксильными, амидными и аминными группами, нарушая работу ферментов, рецепторов и других важных макромолекул.

Специфическое лечение отравлений элементарной ртутью включает использование хелаторов, например внутримышечное введение димеркапрола при тяжелой интоксикации или прием пеницилламина перорально в менее тяжелых случаях.

В качестве замены пеницилламина используют сукцимер. Димеркапрол противопоказан при отравлении органической ртутью, поскольку его назначение ведет к увеличению концентрации ртути в головном мозге. Благодаря печеночно-кишечной циркуляции ртути можно использовать невсасывающиеся политиоловые смолы, которые необратимо связывают ртуть в кишечнике, выводя ее с фекалиями. L-цистеин, введенный внутриартериально, образует диализируемый комплекс с метилртутью. Отравление органической ртутью лечить сложнее, т.к. она плохо связывается с хелаторами (см. далее). Раньше препараты органической ртути использовали для лечения сифилиса и различных паразитических инвазий. Но терапевтическое применение этих препаратов ограничено токсичностью ртути.

Читайте также: Отравление ртутью. Лечение

Свинец

В течение веков свинец использовали при изготовлении труб, глазури и красок. В некоторых странах органические соединения свинца до сих пор добавляют в топливо для предотвращения его детонации в двигателе (антидетонатор). Старые краски могут содержать свинец до 40% от сухого веса. Таким образом, атмосферное и профессиональное воздействие свинца было распространено и до сих пор присутствует в некоторых странах. Хроническое отравление свинцом, особенно в городах, привело к государственному ограничению использования свинца, прежде всего в красках и топливе (рис. 24.6).

Рис. 24.6 Источники свинца при свинцовых отравлениях и распределение свинца в организме.

Острые отравления свинцом менее распространены, чем хронические. К симптомам острого отравления относят тошноту, рвоту, металлический привкус во рту и сильные боли в животе. Также могут быть тяжелые симптомы со стороны ЦНС, гемолитический шок и патология почек.

Хронические отравления (плюмбизм) вызывают нарушения в ЖКТ, почках, нервно-мышечной передаче и ЦНС и других систем организма. Симптомы нарушения ЦНС и нервно-мышечной передачи обычно характерны для тяжелых отравлений, ЖКТ — менее тяжелых (рис. 24.7). Поражения ЦНС обычно встречаются у детей и включают нарушение двигательного контроля, утомляемость и раздражительность. Прогрессирующее ухудшение ментальных функций может быть у детей при воздействии низких доз свинца из атмосферы. Сложно определить и диагностировать низкоуровневую интоксикацию свинцом.

Свинец всасывается в желудочно-кишечном и респираторном трактах (у детей кишечная абсорбция намного выше), распределяется в организме и накапливается в костях, зубах и волосах. В зависимости от концентрации свинца в крови назначают хелаторы. Препараты выбора по убыванию:

• динатрикальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) (в/м или в/в);

• димеркапрол (в/м);

• D-пеницилламин (перорально);

• сукцимер.

Читайте также: Отравление свинцом. Лечение

Кадмий

Отравления кадмием так же распространены, как и отравления ртутью или свинцом. Это частично связано с широким промышленным использованием кадмия в пластиках, красках и батареях. Кадмий накапливается в пище, в частности животной печени и почках, злаках и особенно в моллюсках. Действию паров кадмия в воздухе подвергаются также рабочие промышленных предприятий.

Острые отравления обычно связаны с воздействием паров кадмия и проявляются раздражением в легких и последующим пневмонитом, болью в груди, эмфиземой и, возможно, отеком легких. Попадание кадмия в организм с пищей приводит к рвоте, диарее и спазмам в животе.

Рис. 24.7

Рис. 24.7 Отношение токсическая концентрация-ответ, которое определяет связь концентрации свинца (РЬ) в крови с соответствующими симптомами свинцового отравления. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Последствия хронического отравления зависят от способа попадания кадмия в организм: при воздушном воздействии мишенью являются легкие, при попадании с пищей — легкие и почки. С хроническим отравлением кадмием связаны остеомаляция и канцерогенез. Кадмий (Cd2+) плохо всасывается в ЖКТ, а в легких — в 4 раза выше, медленно распределяется в организме и концентрируется в почках, что ведет к их поражению. Первыми поражаются проксимальные канальцы, затем — клубочки. Механизм повреждения ткани легких до конца не ясен. Болезнь итай-итай в Японии обусловлена хронической интоксикацией солями кадмия. Специфического лечения при отравлении кадмием практически нет, терапия хелаторами неэффективна.

Читайте также: Отравление кадмием. Лечение

Мышьяк

В прошлом мышьяк широко использовали в медицинских целях, в частности при лечении сифилиса и паразитических инфекций. Некоторые препараты с мышьяком используют до сих пор. Большинство отравлений происходит при промышленном и атмосферном воздействии. Высокие концентрации мышьяка наблюдаются в природных водоемах, например, в западных районах США. Также источниками мышьяка являются некоторые пестициды и гербициды (табл. 24.9). Иногда соединения мышьяка добавляют в корм для животных с целью ускорения роста, а в больших количествах — как яд для паразитов. В прошлом мышьяк использовали в косметике, нанося его на кожу для осветления.

Сегодня отравления мышьяком редки благодаря строгому контролю доступа к его соединениям. Симптомы острого отравления развиваются в течение 12 час и включают сильную боль в желудке, неукротимую рвоту и тяжелую диарею, иногда — почечную недостаточность, анурию и шок, что может привести к летальному исходу. В несмертельных случаях обычными последствиями острого отравления являются нейропатия и энцефалопатия.

Таблица 24.9 Лекарства и яды из мышьяка

Тип мышьяка	Яд/лекарство
Неорганический
Атомарный	Инсектициды, крысиные яды, фунгициды (источник большинства отравлений мышьяком через загрязнение пищи)
Трехвалентный арсенит
Пятивалентный арсенат
Газ	Высвобождаемый кислотами
Органический
Противопаразитарные средства	Карбарзон, трипарсамид, меларсопрол (используют редко)
Мышьяк — частая причина острых отравлений тяжелыми металлами и второй по частоте (после свинца) источник хронических отравлений тяжелыми металлами.

Хроническое отравление проявляется мышечной слабостью и миалгией, гиперпигментацией и гиперкератозом. Другими симптомами могут быть потливость, стоматит, слезотечение, слюнотечение, насморк, дерматит и алопеция.

Характеристики всасывания мышьяка зависят от его принятой формы. В основном он накапливается в сердце, легких, печени и почках, а концентрируется в кератине волос и ногтей (что облегчает судебно-медицинскую экспертизу), а также в костях и зубах. Механизмом биохимического действия мышьяка является разобщение окислительного метаболизма за счет замещения фосфата в биохимических реакциях, что ведет к повышенной проницаемости капилляров и повреждению миокарда, а также слущиванию эпителия ЖКТ и появлению крови в стуле. Тяжело поражаются почечные капилляры и канальцы, а также сосуды мозга, вследствие чего развиваются нейропатии. В печени развиваются центральный некроз и цирроз.

Мышьяк является канцерогеном и тератогеном. Он вызывает сквамозный и базальный клеточный рак кожи и, возможно, рак легких и печени. Специфическое лечение отравлений мышьяком включает применение хелаторов: внутримышечно димеркапрол, а затем пеницилламин или сукцимер перорально.

Читайте также: Отравление мышьяком. Лечение

Хелаторы (комплексообразователи)

Рис. 24.8 Химические структуры хелаторов.

Хелаторы — это молекулы, которые связываются с ионами металлов и тем самым удерживают их в неактивной форме, удобной для перемещения и последующего выведения. Хелаторы, используемые в медицине, включают ЭДТА, диэтилентриамин-пентауксусную кислоту, димеркапрол, сукцимер (рис. 24.8), пеницилламин и дефероксамин. Основной целью применения хелаторов является лечение отравлений тяжелыми металлами, однако эти средства также были рекомендованы для лечения атеросклероза, хотя в контролируемых клинических исследованиях подобная терапия не показала какой-либо эффективности.

ЭДТА. ЭДТА обычно используют в форме кальциево-натриевой соли. Ионы натрия в ЭДТА легко замещаются более тяжелыми токсичными металлами, такими как марганец, цинк и железо. ЭДТА назначают внутривенно или внутримышечно, хотя этот путь введения болезненный. Режим лечения необходимо тщательно контролировать, т.к. быстрое введение других солей ЭДТА может вызвать транзиторную гипокальциемию. Однако в организме находится намного больше кальция, чем ионов ЭДТА, поэтому концентрация кальция быстро нормализуется.

ДИМЕРКАПРОЛ. Димеркапрол представляет собой дитиоловый аналог глицерина. Связывание с тиоловыми группами димеркапрола нестойкое, поэтому необходимо быстрое выведение препарата. Димеркапрол вводят внутримышечно как можно раньше после токсического воздействия. Побочные эффекты включают обратимую гипертензию, тахикардию, тошноту, рвоту, ощущение жжения, слюнотечение, боль, ощущение тревоги и волнения.

СУКЦИМЕР. Это тиоловое производное янтарной кислоты с цистеином, образующее дисульфидный комплекс, связывает мышьяк, свинец, ртуть, а также другие тяжелые металлы и менее токсично, чем димеркапрол.

ПЕНИЦИЛЛАМИН. Пеницилламин (D-B-B-диметилцистеин) — еще один тиолсодержащий хелатор, который хорошо всасывается при пероральном приеме и медленно метаболизируется.

Воздушные поллютанты

Основными воздушными поллютантами в городах являются оксид углерода (СО), оксид серы (S02), углеводороды и оксиды азота, образующиеся при сгорании угля и его продуктов, а также масел, топлива и их продуктов. Фотохимическое загрязнение (смог) содержит углеводороды, оксиды азота и фотохимические окислители. Частицы в воздухе составляют до 10% всего загрязнения атмосферы (рис. 24.9).

Рис. 24.9 Типы и относительное количество воздушных загрязняющих веществ.

Воздушные частицы

Воздушные частицы диаметром > 5 мкм обычно оседают в верхних дыхательных путях, диаметром 1-5 мкм могут достигать мелких дыхательных путей и альвеол. Слизистый слой, движимый сочетанным движением ресничек (мукоцилиарный транспорт), переносит крупные нерастворимые частицы вверх в глотку, где они могут быть откашляны или проглочены. Частицы кремния диаметром > 1 мкм достигают альвеол, где фагоцитируются или всасываются в лимфатическую систему. Вдыхание мелких частиц пыли с последующим фагоцитированием вызывает пневмокониоз. Фагоцитированные частицы в дальнейшем образуют в легких фиброевые силикатные узелки. Обычно симптомы пневмокониоза развиваются в течение нескольких лет. Это заболевание увеличивает подверженность легких инфекциям.

Асбест (волокнистые гидрированные силикаты) широко применяли в промышленности, пока не было обнаружено, что 20-30-летний контакт с асбестом вызывает рак бронхов. Сопутствующее курение ускоряет развитие рака. Мезоэпителиома (в плевре или брюшине) — злокачественная опухоль, быстро приводящая к смерти больного, — связана с воздействием хризолитовых асбестовых волокон и развивается через 25-40 лет после начала воздействия. Волна судебных процессов после опубликования данных о канцерогенности асбеста послужила причиной банкротства многих предприятий и их страховых компаний. Это привело к изъятию асбеста из промышленного производства. В этих условиях правильный расчет токсического риска для популяции затруднен и иногда заметно переоценивается.

Оксид углерода

Оксид углерода (СО) — это газ без цвета, запаха и вкуса, не вызывающий раздражения, образующийся при неполном сгорании углеродных веществ, например автомобильного топлива. Он является основной причиной случайных и суицидальных случаев смерти. При пожаре в замкнутом пространстве большинство жертв погибает от острого отравления СО, а не от ожогов. СО связывает гемоглобин (НЬ), образуя карбоксигемоглобин (СОНЬ) с низким сродством к кислороду. Высокое сродство СО к гемоглобину (в 220 раз больше кислорода) означает, что даже низкие концентрации СО «запирают» НЬ и вызывают угрожающую жизни гипоксию. Транспортная активность крови обратно пропорциональна количеству СОНЬ, поэтому эффекты отравления СО полностью связаны с гипоксией. Помимо уменьшения транспортной активности крови (гемическая анемия) СО также нарушает способность НЬ доставлять кислород в ткани, что связано со сдвигом кривой диссоциации кислорода влево (рис. 24.10). У здоровых людей умеренные концентрации СОНЬ мало влияют на жизненные функции (артериальное давление, частоту сердечных сокращений) благодаря значительному резерву способности крови переносить кислород и возможностей сердечно-сосудистой системы.

СОНЬ полностью отделяется от НЬ, и свободный СО легко выводится легкими, поэтому лечение отравлений СО состоит из быстрого обеспечения притока свежего воздуха и при необходимости — искусственной вентиляции легких. Часто единственным методом лечения является назначение 100% кислорода. Важно помнить, что транскутан-ные оксиметры не разделяют карбокси- и оксигемоглобин и поэтому не позволяют оценить степень отравления СО. Сердечно-сосудистая система, особенно сердце, чувствительна к низким концентрациям СО, т.к. сердце в норме поглощает большое количество кислорода из притока крови.

На основе экспериментальных и клинических данных установлено, что длительное воздействие СО ускоряет развитие артериосклероза. Больше всего к СО чувствителен плод, поэтому постоянный низкий уровень СОНЬ вследствие курения может негативно повлиять на развитие плода.

Помимо СО, при горении материалов из пластика образуются галогенированные соединения, токсичные для легких, вызывающие тотальное поражение тканей и капилляров и, как следствие,смерть от острого респираторного дистресс-синдрома. Наиболее опасны пожары в самолетах и на фабриках из-за большого количества горючих пластмасс. Смертельные поражения легких происходят у людей, спасенных на пожаре, даже без тяжелых ожогов.

Рис. 24.10

Рис. 24.10 Влияние карбоксигемоглобина (СОНЬ) на (а) отщепление кислорода от гемоглобина и (б) симптомы, связанные с отравлением СО. Сродство оксида углерода (СО) к гемоглобину (НЬ) в 220 раз выше, чем к кислороду, поэтому снижается транспортная активность крови. Кроме того, СОНЬ сдвигает кривую насыщения 02НЬ-кислород влево, делая выход кислорода при гипоксии более трудным. Это показано на верхней панели, где 100% принято за максимум. Если выражать данные в абсолютном содержании килосрода, то значения в присутствии СОНЬ будут ниже, чем в норме. 02НЬ — оксигемоглобин; р02 — парциальное давление кислорода.

Другие воздушные поллютанты

К другим воздушным поллютантам воздуха относят оксиды серы, оксиды азота и альдегиды:

• вдыхание диоксида серы вызывает умеренную парасимпатическую бронхоконстрикцию у здоровых людей, но у больных астмой она протекает намного тяжелее (чувствительность таких больных к диоксиду серы составляет 0,25 части на миллион);

• диоксид азота вызывает раздражение и отек легких. К группе риска относят сельхозработников, поскольку диоксид азота образуется в силосе и может вызвать повреждения легких (силосное легкое);

• альдегиды образуются при действии солнечного света на продукты неполного сгорания или выделяются альдегидсодержащими смолами. Формальдегид раздражает слизистую оболочку дыхательных путей и может вызывать кожные реакции;

• акролеин токсичнее формальдегида. Он является основной причиной раздражающего действия табачного дыма и фотохимического смога.

Промышленные химические вещества

Нефтепродукты

Бензин и керосин являются углеводородными продуктами перегонки нефти. В них содержатся алифатические, ароматические и другие потенциально токсичные углеводороды. Большинство бензинов содержат бензол, который при хроническом воздействии вызывает лейкемию. Интоксикация при приеме или вдыхании бензина или керосина напоминает этаноловую (табл. 24.10). Вдыхание паров бензина может привести к фибрилляции желудочков или химическому пневмониту, осложненному бактериальной пневмонией и отеком легких. Смерть от геморрагического отека легких наступает в течение 24 час после вдыхания. Лечение подобных отравлений симптоматическое и поддерживающее.

Употребление воды, загрязненной бензином, может незаметно привести к хроническим расстройствам, характерным для воздействия бензина, и интоксикации. Высокомолекулярные компоненты бензина наподобие многих органических растворителей угнетают ЦНС и вызывают головокружение и нарушение координации. Токсический эффект n-гексана проявляется нейропатией.

Галогенированные углеводороды и другие токсичные растворители

Галогенированные углеводороды широко используют в промышленности как растворители (табл.24.11, рис. 24.11). Некоторые хлорированные углеводороды образуются в питьевой воде в результате хлорирования, используемого для уменьшения бактериальной контаминации. Помимо этого, галогенированные углеводороды могут случайно попадать в источники воды. Поскольку существует эпидемиологическая корреляция между хлорированной водой и раком толстой и прямой кишки и мочевого пузыря, вызывает опасения воздействие хлорированной питьевой воды на большие группы населения. В настоящий момент польза от хлорирования воды перевешивает ее недостатки, поэтому использование озона, а не хлора для получения безопасной питьевой воды наблюдается редко.

Проходящее действие паров четыреххлористого углерода вызывает раздражение слизистых глаз и носа, тошноту, рвоту, головокружение и головную боль. Смерть может наступить от фибрилляции желудочков или угнетения дыхания. Поздние тяжелые токсические эффекты включают повреждение печени и почек. В целом для всех галогенированных углеводородов характерна гепатотоксичность, но при использовании их в качестве ингаляционных анестетиков этот побочный эффект не наблюдается.

Спирты

Метанол (древесный спирт) является распространенным промышленным растворителем. В некоторых странах его добавляют в этанол для уменьшения налогов. Всасывание, распределение и метаболизм метанола и этанола похожи, и у обоих метаболизм является нулевым кинетическим процессом. Метаноловое опьянение менее выражено, чем этаноловое, и характеризуется головной болью, головокружением, рвотой, болью в животе и одышкой. Возможно тяжелое повреждение сетчатки с последующей слепотой. Другим тяжелым осложнением является метаболический ацидоз.

Сродство этанола к алкогольдегидрогеназе в 100 раз выше, чем у метанола. Этот фермент продуцирует альдегиды, являющиеся тканевыми токсинами, поэтому специфическим лечением отравлений метанолом является достижение концентрации этанола в крови > 100 мг/100 мл, что предотвращает образование токсичных метаболитов метанола, а именно формальдегида и муравьиной кислоты (ацидоз). Для снижения концентрации метанола и предотвращения вызываемой им слепоты можно использовать диализ. Поддержание нужной концентрации этанола в крови при проведении гемодиализа представляет трудную фармакокинетическую задачу. При лечении отравлений метанолом можно успешно использовать метилпиразол (фомепизол) — ингибитор алкогольдегидрогеназы.

Таблица 24.10 Промышленные токсичные химические вещества
Растворители и пары	Яды (различной избирательности)
Бензин, керосин и их производные	Пестициды (многие синтетические и несколько натуральных)
Углеводороды (например, бутан, этан)	Инсектициды (фосфорорганические, хлорорганические соединения, пиретрины)
Галогенированные углеводороды
Ароматические вещества (например, бензол, толуол)	Паразитарные яды
Спирты (этанол, метанол, пропанол)	Многие родентициды и обычные фумиганты
Высшие спирты (гликоли)	Гербициды
Эфиры
Большинство этих веществ в разной степени токсично для человека. Растворители и пары иногда одинаково токсичны в отношении ЦНС и вызывают сходные симптомы. Гербициды и инсектициды обладают относительно избирательными эффектами, но паразитарные яды менее избирательны. Пищевые химикаты обычно вызывают острое отравление.

Таблица 24.11 Токсичные растворители
Соединение	Источник
Ацетон, эфиры	Клеи Адгезивы Красители Жидкость для снятия лака
Углеводороды	Бензин Топливо Акриловые краски
Галогенированные углеводороды	Краски Клеи Резина Крем для обуви Пятновыводители

Другие спирты (изопропанол, этилен и этиленгликоль (антифризы) и пропиленовый спирт) тоже токсичны. В терапии отравлений этиленгликолем также эффективен фомепизол.

Ароматические углеводороды

Бензол — это прекрасный растворитель, но он высокотоксичен и канцерогенен. Токсические эффекты острого недлительного воздействия бензола включают помутнение зрения, тремор, нарушение дыхания, сердечные аритмии, паралич и потерю сознания. Хроническая интоксикация может привести к апластической анемии и лейкемии.

Толуол угнетает ЦНС и в низких концентрациях вызывает слабость и утомляемость, но, видимо, не приводит к апластической анемии и лейкемии. Пары толуола высвобождаются из клея при его вдыхании.

ПЕСТИЦИДЫ

В США ежегодно используют более 0,5 млрд тонн пестицидов, а в мире — около 2 млрд. Чаще всего используют гербициды, реже — инсектициды и фунгициды.

Рис. 24.11 Токсичные растворители и токсические эффекты галогенированных углеводородов на различные системы организма.

Инсектициды

Остатки инсектицидов, попадающие в пищу, обусловливают воздействие этих токсичных веществ на население, хотя и на низком уровне. Острое отравление обычно возникает при употреблении сильно загрязненной пищи, при сельхозработах или в результате преднамеренного отравления.

Хлорорганические инсектициды

Эти инсектициды содержат несколько атомов хлора на углеводороде и различаются по своей токсичности. Их молекулярный вес варьирует от 300 до 500. Они все жирорастворимы, поэтому легко проникают в ЦНС и активируют печеночные CYP-ферменты. Хлорированные производные этана, такие как дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), широко использовали как инсектициды. ДДТ обладает высокой жирорастворимостью и потому медленно экскретируется из тканей. Он безопасен для человека (нет описанных случаев смерти), но кумуляция его в пищевой цепи вызывает побочные эффекты у хищных видов, чаще птиц, стоящих высоко в пищевой цепи. Эти и другие потенциальные экологические проблемы привели к запрету ДДТ во многих странах. К сожалению, ДДТ был и остается одним из лучших средств в борьбе с малярийными комарами. Метоксихлор (табл. 24.12), заменитель ДДТ, стимулирует ЦНС путем антагонизма с ионными рецепторами гамма-аминомасляной кислоты, вызывая снижение тока С1~ и снижение торможения. Метоксихлор и схожие соединения могут вызвать судороги еще до появления других видимых признаков отравления.

ХЛОРИРОВАННЫЕ ЦИКЛОДИЕНЫ. Хлорированные циклодиены, в отличие от ДДТ, хорошо всасываются через неповрежденную кожу. Среди инсектицидов, запрещенных в США, наибольшим канцерогенным потенциалом обладают алдрин и диэлдрин, а хлордан и гептахлор запрещены для использования в сельхозкультурах.

УГЛЕВОДОРОДЫ. Углеводороды, используемые в качестве инсектицидов, включают у-изомер бензол-гексахлорида и линдан. Отравление линданом вызывает слабость, тремор, атаксию и судороги. Установлено, что и линдан, и бензолгексахлорид вызывают апластическую анемию. Углеводород токсафен вызывает опухоли у мышей. Другие хлорированные углеводородные инсектициды тысячекратно концентрируются в пищевой цепи.

Интересно, что некоторые растения, произрастая без действия пестицидов (так называемые органические), могут содержать больше природных токсичных соединений, чем растения, находящиеся под действием синтетических пестицидов. Это наводит на мысль об эволюционной реакции защитных механизмов растений на увеличение паразитов в отсутствие борьбы с ними. Практическое применение этих данных неясно, но они должны служить предостережением против слишком простых ответов на сложные вопросы, связанные с деятельностью человека.

Фосфорорганические инсектициды

Фосфорорганические инсектициды (необратимые ингибиторы холинэстеразы) являются альтернативой хлорорганическим (рис. 24.12). Один из них — паратион, который является наиболее частой причиной смертельных отравлений. Ингибирование холинэстеразы вследствие ее фосфорилирования ведет к накоплению ацетилхолина, чрезмерной стимуляции мускариновых (парасимпатических) рецепторов (гиперсекреция, диарея, потливость), возбуждению, нарушению сознания и коме. Помимо этого, ингибирование холинэстеразы вызывает избыточное накопление ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, что ведет к тетании и мышечной гипотонии. Из-за слабости мышц дыхательных путей может возникнуть дыхательная недостаточность. Лечение отравлений фосфорорганическими инсектицидами включает применение атропина в качестве антагониста мускариновых рецепторов в ПНС и ЦНС, а также при необходимости искусственную вентиляцию легких. При раннем обнаружении отравлений фосфорорганическим соединением можно использовать реактиватор холинэстеразы пралидоксим. После реактивации накопленный ацетилхолин может быть гидролизован. Пралидоксим наиболее эффективен при раннем использовании после отравления. Фосфорилированная холинэстераза имеет склонность «зреть» со временем, вероятно, вследствие конформационных изменений, что делает ее менее подверженной реактивации. Фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы были изначально разработаны как боевые газы во время Второй мировой войны, но не были использованы. С тех пор их применяли в терактах и во время боевых действий. В современных армиях защиту от таких токсинов обеспечивают инъекциями атропина и оксимов, а также пероральным приемом антихолинэстеразных препаратов с обратимым действием, однако этот метод остается предметом дискуссий.

Рис. 24.12

Рис. 24.12 Токсичные фосфорорганические инсектициды. Эти фосфорорганические соединения и карбаматы являются ингибиторами холинэстеразы с химическими структурами, основанными на фосфорных, сульфонатных или карбонатных группах, воздействущими на эстерические места связывания холинэстераз-ных ферментов. На рынке представлено более ВБ фосфатных и 20 карбаматных антихолинэстеразных соединений.

Пиретрины, основанные на натуральных инсектицидах

• Пиретрины — это экстракты растений, а перитроиды — их полусинтетические аналоги

• Быстро метаболизируется организмом человека

• Аллергенны

Таблица 24.12 Четыре основных хлорорганических инсектицида и их аналоги
Соединение	Аналоги
ДДТ	Метоксихлор
Бензолгексахлорид	Линдан
Циклодиены	Алдрин
	Хлордан
	Диэлдрин
Токсафены	Токсафен

Растительные инсектициды

Растительные инсектициды, такие как пиретрин, используют все чаще из-за меньшей токсичности. Сырой экстракт, пиретрум, получают из растения златоцвет (родственное хризантемы). Он безопасен с точки зрения прямой токсичности, но может вызывать контактный дерматит и респираторную аллергию. В прошлом в качестве инсектицида применяли никотин, но он чрезвычайно токсичен и легко всасывается через кожу. Ротенон — еще один природный продукт, ранее применяемый в малазийских тропических реках для вылова рыбы, что приводило к отравлению человека рыбой, а также для уничтожения головных вшей, чесоточного клеща и других эктопаразитов. Местное использование ротенона включает лечение конъюнктивита, дерматита и ринита. Другие инсектициды используют в качестве эктопаразитицидов (например, линдан применяют как акарицид при чесотке, малатион — при вшах).

Основные пестициды

Фумиганты

Фумиганты, как следует из их названия, используют для контроля над насекомыми, грызунами и почвенными нематодами с помощью окуривания. Широко применяют синильную кислоту (HCN), акрилонитрил, дисульфид углерода, четыреххлористый углерод, этилендибромид, окись этилена и метилбромид. Все эти соединения очень токсичны для всех живых организмов, в том числе и для человека.

HCN — быстродействующий яд, который вызывает мгновенную смерть. Самое страшное преднамеренное применение — для массовых убийств во время Второй мировой войны и в юридически узаконенных газовых камерах. Кстати, HCN высвобождается при пожарах, в которых горит азотсодержащий пластик.

HCN обладает большим сродством к ионам железа, находящимся в цитохромоксидазе митохондрий, и ингибирует клеточное дыхание. Обычно при действии HCN жертва либо быстро погибает вследствие клеточной гипоксии, либо выживает, но при этом развиваются хронические неврологические осложнения.

Лечение отравлений цианидами необходимо начинать немедленно. Оно включает ряд специфических стадий. На первой стадии назначают нитриты, которые способствуют образованию метгемоглобина, обладающего большим сродством к HCN, чем гемоглобин, и тем самым снижают уровень CN. На второй стадии применяют натрия тиосульфат, взаимодействующий с CN-радикалом с образованием нетоксического тиоцината, который затем выводится. Поддерживающая терапия включает применение кислорода. Важно знать, что соли синильной кислоты по своей токсичности равны HCN.

Родентициды

Родентициды характеризуются различной токсичностью. Например, антикоагулянт варфарин относительно безопасен для негрызунов, т.к. токсичность зависит от частоты его приема. В то же время одни из самых эффективных родентицидов натрия фторацетат и фторацетамид чрезвычайно токсичны для человека.

Стрихнин, ядовитый алкалоид, все еще изредка используемый в качестве пестицида, является причиной случайных отравлений. Его действие связано с повышением нервной возбудимости, что приводит к тяжелым судорогам, обусловленным блокадой тормозных нейронов, медиатором которых является глицин.

Другие родентициды включают белый или желтый элементарный фосфор. Фосфид цинка реагирует с водой и кислотой в желудке и вызывает образование чрезвычайно ядовитого фосфина. Сульфат таллия — очень опасный химикат, действующий на все виды грызунов, поэтому его применение строго регулируется во многих странах.

Гербициды

Гербициды в основном обладают низкой токсичностью по отношению к человеку, однако могут быть причиной смерти. Диоксин и его производные, встречающиеся в гербицидах в виде примеси, являются побочным продуктом производственных процессов с использованием хлора (например, изготовление бумаги). Некоторые эпидемиологические исследования с участием людей показывают, что диоксин в высоких концентрациях обладает низкой токсичностью, а другие — что он может быть канцерогенным и тератогенным фактором.

Некоторые замещенные динитрофенолы, используемые для уничтожения сорняков, вызывают отравления человека динитроортокрезолом. Краткосрочная токсичность динитрофенола обусловлена разобщением окислительного фосфорилирования. Смерть или выздоровление наступают в течение 24-48 час.

Один из самых распространенных в мире гербицидов — паракват — является причиной многих случайных или суицидальных отравлений. Он поражает легкие, печень и почки. Тяжесть латентных легочных поражений требует проведения срочных лечебных мероприятий. Многие другие гербициды обладают относительно низкой токсичностью.

Фунгициды

Фунгициды являются гетерогенной группой химических веществ, и некоторые из них широко исследуют на токсичность. Дитиокарбаматы обладают тератогенной и/или канцерогенной активностью.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ И МУТАГЕНЕЗ

Известно, что химические вещества, такие как винилхлорид, бензол и нафтиламин, вызывают рак у человека при длительном воздействии. Правительство США опубликовало список из 250 потенциальных канцерогенов, которые являются продуктами химического синтеза или были получены непреднамеренно. Этих веществ следует избегать.

Целые популяции подвергаются воздействию канцерогенов. Известные примеры включают сигаретный дым, который содержит множество веществ, вызывающих рак. Постоянное потребление этанола увеличивает риск рака пищевода и печени. Сжигание угля приводит к загрязнению пищи канцерогенными полициклическими ароматическими углеводородами (канцерогенные углеводороды обнаружены в угольной смоле). Некоторые пищевые продукты содержат натуральные канцерогены (растительного и грибного происхождения), и этим отчасти, вероятно, объясняются региональные различия в частоте определенных форм рака, обнаруженные в мире. Для многих профессий на протяжении последних 150 лет была обнаружена связь с достаточно специфическими видами рака.

В настоящее время установлены очевидные факторы риска и устранены те рабочие места, которые не обеспечены адекватной защитой. В других случаях причинные связи между профессией и риском рака признаны лишь возможными, поскольку формально должны быть представлены доказательства присутствия канцерогенов. Известно, например, о чрезвычайно высокой частоте рака у пожарных.

Химический канцерогенез включает несколько стадий. Большое значение имеет природа канцерогенов, а также продолжительность, доза и частота воздействия. Химическая индукция рака включает процессы инициации, активизации и прогрессирования.

Инициация (инициирующими агентами) представляет собой процесс превращения нормальных клеток в опухолевые, обусловленный воздействием канцерогенного вещества на ДНК. Ряд дополнительных реакций участвует в превращении трансформированных клеток в злокачественные. У животных химические активаторы повышают частоту опухолей или уменьшают латентный период опухолевого роста, хотя сами не действуют непосредственно на ДНК и не вызывают мутаций.

Мутация — это нарушение последовательности цепочки ДНК, которое может изменить клеточный фенотип. Спонтанный мутагенез происходит постоянно за счет неизвестных механизмов. Клетки обладают собственными защитными и восстановительными механизмами, которые обычно предотвращают появление таких мутаций. Однако мутагены способны в 10-1000 раз повысить скорость мутагенеза и преодолеть клеточные механизмы защиты. Весьма вероятно, что мутации вызывают рак в клетках с дефицитом ферментов, восстанавливающих ДНК, либо в клетках, в которых клеточное деление протекает настолько быстро, что ДНК полностью не восстанавливается. По-видимому, многие раковые опухоли начинаются как обычная мутация или являются наследственными.

Действие химических канцерогенов может быть либо генотоксическим, либо эпигенетическим

Генотоксические канцерогены (табл. 24.13) ковалентно связываются с ДНК и вызывают генетические мутации. Мутагенетический потенциал можно определить с помощью ряда тестов, например теста Эймса на бактериальную мутагенность. Генотоксические канцерогены, в свою очередь, можно подразделить на подклассы в зависимости от того, подвергаются ли они биотрансформации для активации или нет. Большинство генотоксических канцерогенов на самом деле являются проканцерогенами, или агентами, зависимыми от активации. Типичные проканцерогены — нитрозамины.

Таблица 24.13 Канцерогены, коканцерогены и активаторы

Генотоксические канцерогены (мутагены)	Химические алкилирующие агенты
	Ионизирующая и ультрафиолетовая радиация (кожа)
	Никель, кадмий
	Углеводороды (полициклы) и полиамины (ариламины, нитрозамины)
Эпигенетические канцерогены	Гормоны, например эстрогены
	Активаторы, например форболовые эфиры
	Травмы
	Употребление алкоголя

Механизмы действия химических мутагенов и канцерогенов

• Генотоксины вызывают генетические повреждения, которые могут привести к раку

• Эпигенетические вещества усиливают проопухолевое действие генотоксинов

• Активаторы (химические, физические и биологические) усиливают повреждающие эффекты мутагенов и канцерогенов

Эпигенетические канцерогены усиливают эффекты генотоксических проканцерогенов за счет следующих механизмов:

• увеличения эффекторной концентрации генотоксина;

• усиления метаболической активации генотоксина;

• снижения детоксикации генотоксина;

• ингибирования восстановления ДНК;

• усиления пролиферации клеток с поврежденной ДНК.

Опухолевые активаторы повышают канцерогенную активность после воздействия генотоксина. Действие форболовых эфиров, являющихся активаторами опухолей, осуществляется через активацию протеинкиназы С. Мощный опухолевый активатор — диоксин. Иммуносупрессивные средства также являются эпигенетическими канцерогенами, которые подавляют иммунную систему и тем самым способствуют канцерогенезу.

Асбест — пример эпигенетического канцерогена

Волокна асбеста повышают митотическую активность, и их добавление в табачный дым запускает механизм канцерогенеза. Курящие люди имеют 10-кратный риск развития рака легких по сравнению с некурящими. Асбест повышает этот риск в 50 раз.

Читайте также

• Токсикология
  • Отравление свинцом. Лечение
  • Отравление ртутью. Лечение
  • Отравление мышьяком. Лечение
  • Отравление кадмием. Лечение
  • Антидоты
  • Антидоты тяжелых металлов и железа
  • Атмосферные загрязнители воздуха
  • Летучие органические вещества
• Пестициды
  • Инсектициды
  • Фумиганты
  • Родентициды
  • Гербициды
  • Фунгициды

Литература

• Braun L, Cohen М (eds). Herbs and Natural Supplements: an Evidence-Based Guide. New York: Elsevier Mosby; 2005. [A useful compendium of the evidence for the effectiveness, or otherwise, of herbs.]

• Brin MF, Jankovic J, Hallet M. Scientific and Therapeutic Aspects of Botulinum Toxin. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins: 2002. [Covers all aspects of botulism.]

• Ernst E, Pittler MH, Stevinson C, White A (eds). The Desktop Guide to Complementary and Alternative Medicine: an Evidence-Based Approach. London: Harcourt; 2001.

• Hendriks AJ, Maas-Diepeveen JL, Heugens EH, Van Straalen NM. Meta-analysis of intrinsic rates of increase and carrying capacity of populations affected by toxic and other stressors. Environ Toxicol Chem 2005; 24: 2267-2277. [Modelling procedures used to try and predict the actual dangers posed to society by toxins.]

• Horowitz BZ. Botulinum toxin. Crit Care Clin 2005; 21: 825-839. [An overview of botulinus toxins, actons, mechanisms and uses.]

• Klaassen CD (ed.). Casarett and Doull’s Toxicology: the Basic Science of Poisons, 6th edn. New York: McGraw-Hill; 2001. [A standard toxicological reference book.]

• Krenzelok EP. The Pittsburgh Poison Center profile of an American poison information center. Przegl Lek 2005; 62: 538-542. [An example of the range of activities and services provided by a US poison center.]

• Nash RA. Metals in medicine. Altern Ther Health Med 2005; 11:18-25. [An overview of metal poisoning including chelation therapy.]

• Sullivan JB, Krieger GR. Clinical Environmental Health and Toxic Exposures, 2nd edn. Baltimore: Lippincott, Williams and Wilkins; 2001. [Source for material on toxicological hazards in the environment.]