Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
НОВОСТИ: Спортвики восстановлена после 5-дневной ддос-атаки

Материал из SportWiki энциклопедия
Перейти к: навигация, поиск

Содержание

Гормоны[править]

А. Гормоны (кроме тканевых)
Химия нашего тела. Гормоны

Гормоны - это сигнальные вещества, которые проводят информацию, существенную для функции клетки. Эндокринные гормоны, т. е. гормоны, переносимые по крови, образуются в эндокринных железах- гипоталамусе, щитовидной железе, околощитовидной железе, мозговом веществе надпочечников, островковых клетках поджелудочной железы, яичниках и семенниках. Они также синтезируются в диффузно разбросанных эндокринных клетках ЦНС, в С-клетках щитовидной железы, а также в тимусе, предсердиях, почках, печени, желудочно-кишечном тракте и т. д. Паракринные гормоны, т. е. воздействующие только на близлежащие клетки (тканевые гормоны, или медиаторы, см. далее), секретируются клетками, распределенными по всему организму.

Типы гормонов[править]

1. Пептидные гормоны (рис. А, темно-голубой цвет) и гликопротеиновые гормоны (А, светло-голубой цвет) имеют гидрофильную природу; они хранятся в секреторных гранулах и высвобождаются при необходимости путем экзоцитоза. Один-единственный ген может кодировать образование нескольких гормонов (например, ген РОМС) путем различного сплайсинга и посттрансляционной модификации.

2. Стероидные гормоны (А, желтый цвет) и кальцитриол - химически родственные соединения липофильной природы, все стероиды происходят от общего предшественника - холестерина. Они не запасаются, а синтезируются по мере необходимости.

3. Производные тирозина (А, оранжевый цвет); (а) гидрофильные катехоламины дофамин, адреналин и норадреналин; (б) липофильные тиреоидные гормоны (Т3, Т4).

Липофильные гормоны транспортируются кровью, будучи связанными с белками плазмы крови. Кортикостероиды переносятся связанными с глобулином и альбумином, тестостерон и эстроген - со связывающими половые гормоны глобулинами Т3 и Т4 и с другими белками плазмы.

Читайте также: Классификация и синтез гормонов

Рецепторы гормонов[править]

Рецепторами (участками прикрепления) гликопротеиновых гормонов, пептидных гормонов и катехоламинов являются трансмембранные белки, которые связываются со своим гормоном на внешней стороне клеточной мембраны. Многие гормоны индуцируют высвобождение внутриклеточных вторичных мессенджеров, проводящих гормональный сигнал внутрь клетки. цАМФ, цГМФ, ИТФ, ДАГ, Са2+ и NО выступают в качестве вторичных мессенджеров (и иногда в качестве третичных). Некоторые пептидные гормоны, такие как инсулин, пролактин, атриопептин и многочисленные ростовые факторы, связываются на поверхности клеток с рецепторами, имеющими цитоплазматические домены с ферментативной активностью. Стероидные гормоны входят в клетку сами по себе. После связывания с цитоплазматическим рецепторным белком стероидные гормоны (а также кальцитриол, Тз и Т4) транспортируются в ядро клетки, где влияют на транскрипцию (геномное действие). Клетка-мишень может иметь разные рецепторы для разных гормонов (например, инсулина и глюкагона) или разные рецепторы для одного и того же гормона (например, для адреналина а1 и β2-адренорецепторы).

Иерархия гормонов[править]

Секреция гормонов часто запускается нервными импульсами из ЦНС. Главным нейрогуморальным центром является гипоталамус. Нейроны гипоталамуса тянутся в заднюю долю гипофиза (нейрогипофиз). Гормоны секретируются или самим гипоталамусом, или задней долей гипофиза. Гормоны гипоталамуса также контролируют высвобождение гормонов из передней доли гипофиза (аденогипофиза). Гонадотропные гормоны передней доли гипофиза контролируют периферические эндокринные железы (А, вверху, зеленый цвет), которые высвобождают конечный гормон (А). В этих участках переключения начальный сигнал может быть усилен или модифицирован.

Гормоны гипофиза[править]

Гормоны гипоталамуса контролируют высвобождение гормонов передней долей гипофиза, оказывая либо стимулирующее, либо ингибирующее действие на синтез гормонов. Поэтому они называются рилизинг-гормонами (либеринами) (РГ) либо ингибирующими гормонами (ИГ) соответственно (А и табл.). Большинство гормонов передней доли гипофиза являются гонадотропными. Гормоны задней доли гипофиза высвобождаются под действием нейрональных сигналов; эти гормоны в основном эффекторные.

Секреция других эндокринных гормонов не зависит от гипоталамо-гипофизной системы, например гормоны поджелудочной железы, паратиреоидный гормон, кальцитонин и кальцитриол, ангиотензин II, альдостерон, эритропоэтин, желудочно-кишечные гормоны. Атриопептин секретируется из предсердия в ответ на стимулы напряжения, а высвобождение мелатонина контролируется афферентными нейронами.

Некоторые из этих гормонов (например, ангиотензин II) и тканевые гормоны (медиаторы) оказывают паракринный эффект на эндокринные и экзокринные железы, стенки желудка, другие органы, а также действуют при воспалении. В эту группу гормонов входят брадикинин, гистамин, серотонин (5-гидрокситриптамин) и эйкозаноиды.

Эйкозаноиды (эйкозан от греч. «20», т. е. 20 атомов С) - простагландины (ПП, тромбоксан, лейкотриены и эпоксиэйкозатриеноиды. У человека эйкозаноиды происходят от жирной кислоты, называемой арахидоновой (АК). Арахидоновая кислота в виде эфира присутствует в фосфолипидном слое клеточной мембраны, организм получает ее из пищи (мяса) - она синтезируется из линолевой кислоты (незаменимой жирной кислоты) и высвобождается фосфолипазой А2 (диацилглицеро-липазой).

Пути синтеза зйкозаноидов из арахидоновой кислоты (АК):

1. Циклооксигеназный путь. Циклооксигеназа (СОХИ и СОХ-2 превращают АК в ПГ-G2, который повышает образование ПГ-Н2 - исходное вещество для синтеза биологически активных ПГ-Е2, ПГ-D2, ПГ-F2a, ПГ-l2 (простациклин) и TXA2. СОХ-1 и СОХ-2 ингибируются нестероидными анти-воспалительными препаратами (например, аспирином).

2. Липоксигеназный путь. Лейкотриен А4 синтезируется из АК (через промежуточное вещество 5-НРЕТЕ = 5-гидропероксиэйкозатетразноат) при помощи 5-липоксигеназы (особенно в нейтрофильных гранулоцитах). Лейкотриен А4 является родительским веществом для лейкотриенов С4, D4 и Е4. Значение 12-липоксигеназы (особенно в тромбоцитах) еще неясно, но 15-липоксигеназа известна способностью образовывать вазоактивные липоксины (LXA4,1_ХВ4).

3. Цитохром Р-450-зпоксигеназа синтезирует эпоксиэйкозатриеноаты (ЕрЕТгЕ = ЕЕ).

Типичные эффекты зйкозаноидов:

ПГ-Е2 расширяет бронхиальную и сосудистую мускулатуру (а также поддерживает открытыми просветы боталова протока и овального отверстия плод), стимулирует кишечные и маточные сокращения, защищает слизистую оболочку желудка, ингибирует липолиз, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, играет роль в развитии жара, сенситизации ноцицептивных (болевых) нервных окончаний, а также увеличивает проницаемость кровеносных сосудов при воспалении. ПГ-D2 стимулирует сокращение бронхов. ПМ2 (простациклин), синтезируемый в эндотелии, обладает сосудорасширяющим действием и предотвращает агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, ТНАг в тромбоцитах способствует их агрегации и обладает сосудосуживающим действием. 11,12-ЕрЕТrЕ имеет сосудорасширяющий эффект.

Гормоны гипоталомуса и гипофиза

Название

Аббревиатура/синоним

Гипоталамус

Либерин (т. е. высвобождение) или рилизинг-гормон (РГ); рилизинг-фактор (РФ); статин - ингибирующий (высвобождение) гормон (ИГ) или ингибирующий фактор (ИФ).

Кортиколиберин

Кортикотропин-РГ, КРГ, КРФ

Гонадолиберин

Гонадотропин-РГ, ГнРГ; ГТРГ

Пролактостатин

Пролактин-ИГ, ЛИГ, ПИФ, дофамин

Соматолиберин

ГР-РГ, гормона роста рилизинг-гормон

Соматостатин

Гормона роста ИГ, ГР-ИГ, СС

Тиреолиберин

Тиреотропин-РГ, ТРГ, ТРФ

Передняя доля гипофиза

Кортикотропин

Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

Фоллитропин

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

Лютропин

Лютеинизирующий гормон (ЛГ), гормон, стимулирующий интерстициальные клетки (ИКСГ)

Меланотропин

а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ), а-меланокортин

Соматотропин

Соматотропный гормон (СТГ), гормон роста (ГР)

Тиреотропин

Тиреостимулирующий гормон (ТСГ)

Пролактин

ПРЛ, лактогенный (маммотропный) гормон

Задняя доля гипофиза

Окситоцин

-

Адиуретин

Антидиуретический гормон, АДГ, (аргинин-) вазопрессин (АВП)

  • Рекомендовано комитетом ЮПАК по биохимической номенклатуре.
    • Синтезируется также в органах желудочно-кишечной системы и т. д.

Гуморальные сигналы: контроль и эффекты[править]

А. Регуляция концентрации кортизола и адреналина в плазме крови

Гормоны и другие гуморальные сигналы функционируют для обеспечения системы обратной связи -механизма, в котором ответ возвращается генератору сигнала (например, эндокринной железе). Скорость, с которой принимаются регуляторные меры, зависит от скорости, с которой происходит распад сигнальной субстанции, - чем быстрее процесс деградации, тем быстрее и тоньше контроль.

В системе обратной связи ответ на возвратный сигнал противоположен исходному сигналу. В примере на рис. А1 рост кортизола в плазме в ответ на высвобождение кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг-гормона, КРГ) из гипоталамуса ведет к регуляторному снижению сигнального каскада «КРГ→АКТГ → кора надпочечников» и далее к снижению секреции кортизола. В короткой системе обратной связи АКТГ может оказывать отрицательную обратную регуляцию на гипоталамус (А2), и кортизол, конечный гормон, может оказывать отрицательный эффект на переднюю долю гипофиза (АЗ). В некоторых случаях не гормон сам по себе, а скорее метаболический параметр, регулируемый данным гормоном (например, концентрация глюкозы в плазме), служит сигналом отрицательной обратной связи. В примере на Б глюкагон увеличивает уровень сахарозы в крови (тогда как инсулин уменьшает этот показатель), что, в свою очередь, ингибирует секрецию глюкагона (и стимулирует секрецию инсулина). Нейрональные сигналы также могут выступать в качестве сигналов обратной связи (нейроэндокринная обратная связь) и используются, например, для регуляции осмоляльности плазмы.

При положительной обратной связи обратный ответ усиливает начальный сигнал и усиливает общий ответ.

Высший гормон контролирует не только синтез и экскрецию конечного гормона, но также увеличение (рост) периферических эндокринных желез. Если, к примеру, концентрация конечного гормона в крови слишком низкая, то, несмотря на повышенный синтез и секрецию существующими эндокринными клетками, железа может увеличиться, чтобы увеличить синтез конечного гормона. Этот тип компенсаторной гипертрофии наблюдается, например, при развитии зоба и может также происходить после хирургического удаления части железы.

Терапевтическое введение гормона (например, кортизона, заменителя кортизола) имеет тот же эффект на секрецию высших гормонов (АКТГ и КРГ в данном примере), что и конечный гормон (в данном примере кортизол), секретирующийся периферической железой (корой надпочечников в данном случае). Длительное введение конечного гормона приведет, следовательно, к ингибированию и атрофии эндокринных желез или клеток, в норме продуцирующих этот гормон. Это явление известно как компенсаторная атрофия

Эффект обратной отдачи наблюдается в том случае, когда секреция высшего гормона (например, АКТГ) временно повышается после прерывания введения конечного гормона.

Основной функцией эндокринных гормонов, паракринных гормонов и других гуморальных медиаторов является контроль и регуляция:

  • ферментативной активности путем воздействия на конформацию (аллостеризм) или путем ингибирования/стимуляции синтеза фермента (индукции);
  • транспортных процессов, например путем изменения скорости встраивания и синтеза ионных каналов/переносчиков или путем изменения вероятности их открывания или аффинности;
  • роста (см. ранее), т. е. увеличения скорости митоза (пролиферации), «программируемой клеточной смерти» (апоптоза), либо посредством дифференциации-дедифференциации;
Б. Контроль глюкозы в крови
  • секреции других гормонов. Регуляция может происходить эндокринно (например, опосредованная АКТГ секреция кортизола; А5), путем короткой системы обратной связи по принципу портальной вены (например, эффект КРГ на секрецию АКТГ; А4), эффектом кортизола из коркового вещества надпочечников на синтез эпинефрина в мозговом веществе надпочечников (А6) или паракринными путями (например, эффект соматостатина, СС, на секрецию инсулина и глюкагона; Б).

Клетки, имеющие рецепторы для своих собственных гуморальных сигналов, проводят аутокринные сигналы, служащие для:

  • осуществления регуляторного воздействия на клетки-мишени по механизму обратной связи, например для прерывания синтеза медиатора (например, норадреналина);
  • координации клеток одного типа (например, при росте);
  • осуществления регуляции секреторных клеток, либо клеток того же типа, по механизму положительной обратной связи. Эти механизмы служат для увеличения слабых сигналов, как это наблюдается при секреции эйкозаноидов или при клональной экспансии Т-клеток.

Внутриклеточное проведение сигналов от внеклеточных мессенджеров[править]

Гормоны, нейромедиаторы, цитокины и хемокины действуют как сигнальные вещества (первичные мессенджеры), которые транспортируются к соответствующим клеткам-мишеням внеклеточными путями. Клетка-мишень имеет высокоаффинный связывающий центр (рецептор) для своего специфического мессенджера.

Гликопротеины и пептидные мессенджеры, наряду с катехоламинами, связываются с рецепторами клеточной поверхности клеток-мишеней. Связывание мессенджера со своим рецептором (с некоторыми исключениями, например инсулин и пролактин) обычно запускает белок-белковые взаимодействия (иногда белок-липидные взаимодействия). Это приводит к высвобождению вторичных мессенджеров, которые направляют сигнал внутри клетки. Такими вторичными мессенджерами являются циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ), 1,2-ди-ацилглицерол (ДАГ) и Са2+. Поскольку молекулярная структура рецептора обеспечивает специфичность первичного мессенджера, разные первичные мессенджеры могут использовать один и тот же вторичный мессенджер. Более того, внутриклеточная концентрация вторичного мессенджера может повышаться при одном мессенджере и понижаться при другом. Во многих случаях для одного первичного мессенджера существуют разные типы рецепторов.

цАМФ как вторичный мессенджер[править]

А. цАМФ как вторичный мессенджер

Для осуществления цАМФ-опосредованного ответа клеточная мембрана должна содержать стимуляторные (Gs) и ингибиторные Gi) G-белки (гуанилнуклеотидсвязывающие белки) (А1). G-белки состоят из трех субъединиц - альфа (as или ai), бета (β) и гамма (у) и, следовательно, представляют собой гетеротримеры. Гуанозиндифосфат (ГДФ) связан с a-субъединицей неактивного G-белка. Как только первый мессенджер (М) связывается с рецептором (R), комплекс M-R конъюгирует с молекулой Gs-ГДФ (или Gi-ГДФ) (А2). Затем ГДФ замещается на цитоплазматический ГТФ, а βу-субъединица и комплекс M-R диссоциируют от a-субъединицы, если присутствует Мg2+ (АЗ). as- ГТФ или аг ГТФ остается конечным продуктом. Аденилатциклаза на внутренней стороне клеточной мембраны активируется под действием аs-ГТФ (цитозольная концентрация цАМФ растет) и ингибируется под действием а1- ГТФ (концентрация цАМФ падает, АЗ).

Gs-активирующие мессенджеры[править]

АКТГ, аденозин (А2A-и Ав-рецепторы), антидиуретический гормон = вазопрессин (V2-рецептор), адреналин и норадреналин (β1, β2, β3-адренорецепторы), кальцитонин, CGRP (рецептор кальцитонин-ген-зависимого пептида), КРГ, дофамин (D1 и D5-рецепторы), ФСГ, глюкагон, гистамин (Н2-рецептор), окситоцин (V2-рецептор, см. выше), многие простагландины (DР-, IP-, ЕР2- и ЕР4-рецепторы), серотонин = 5-гидрокситриптамин (5-НТ4- и 5-НТ7-рецепторы), секретин и ВИП активируют Gs-белки, тем самым повышая уровень цАМФ. ТРГ и ТСГ индуцируют частичную активацию.

Gj-активирующие мессенджеры. Некоторые из вышеперечисленных вторичных мессенджеров также активируют Gj-белки (таким образом снижая уровень цАМФ), используя другие рецепторы связывания. Ацетилхолин (М2- и М4-рецепторы), аденозин (А1- и Аз-рецепторы), адреналин и норадреналин (а2-адренорецепторы), ангиотензин II, хемокины, дофамин (D3-, D3- и D4-рецепторы), ГАМК (ГАМКв-рецептор), глутамат (mGLU2-4- и mGLU6-8-рецепторы), мелатонин, нейропептид Y, опиоиды, серотонин = 5-гидрокситриптамин (5-НТ1рецептор), соматостатин и различные другие вещества активируют Gi-белки.

Эффекты цАМФ[править]

цАМФ активирует протеинкиназу типа А (ПК-А = протеинкиназа А), которая затем активирует другие белки (обычно ферменты и мембранные белки, но иногда и сами рецепторы) путем их фосфорилирования (А4). Специфический клеточный ответ зависит от типа фосфорилируемого белка, что определяется типом протеинкиназы (ПК-A), присутствующей в клетке-мишени. Фосфорилирование превращает белок из неактивной формы в активную и т. д.

Гликогенолиз в печени, например, увеличивается при помощи цАМФ и ПК-A. Синтез гликогена, катализируемый гликогенсинтазой, инактивируется фосфорилированием, а гликогенолиз, стимулирующийся гликогенфосфорилазой, активируется цАМФ-зависимым фосфорилированием.

Передача сигнала (трансдукция) суммирует весь сигнальный путь от момента, когда первый мессенджер связывается с клеткой, до появления клеточного эффекта. По ходу сигнал может быть:(а) модифицирован другими сигналами; (б) усилен в несколько десятков раз. Одна молекула аденилатциклазы может продуцировать много молекул цАМФ и ПК-A, которая, в свою очередь, может фосфорилировать огромное количество молекул фермента. Участие многих киназ может привести к длинным киназным каскадам, которые дополнительно усиливают начальный сигнал во время получения дальнейших регуляторных сигналов.

Дезактивация сигнального каскада (А, справа) индуцируется a-субъединицей, молекула ГТФ которой распадается на ГДФ и Фн после реакции с ГТФазой (А5), и вслед за этим данная субъединица связывается с βу-субъединицей, вновь образуя тримерный G-белок. Фосфодиэстеразэ также превращает цАМФ в неактивный 5'-АМФ (А4, А6), и фосфатазы дефосфорилируют белок, фосфорилированный до этого протеинкиназой А (А4). Другой способ инактивации рецептора при высокой концентрации мессенджера - сделать рецептор нечувствительным путем его фосфорилирования [де-сенситизации).

Холерный токсин ингибирует ГТФазу, тем самым блокируя ее дезактивирующее действие на аденилатциклазу (А5). Это приводит к очень высокому уровню внутриклеточного цАМФ, а в случае кишечника вызывает очень сильную диарею. Токсин коклюша также ведет к увеличению цитозольной концентрации цАМФ. Он делает это, ингибируя Gj-белок, и блокируя его ингибиторный эффект на аденилатциклазу. Теофиллин и кофеин ингибируют превращение цАМФ в 5-АМФ, что удлиняет время жизни цАМФ и, следовательно, действие мессенджера.

Некоторые ионные каналы регулируются Gs, Gi, и другими G-белками (Go) с помощью или без помощи аденилатциклазы. Некоторые Са2+-каналы активируются Gs-белками и инактивируются Go-белками, а некоторые К+-каналы активируются Go-белками и Gj-белками (βу-субъединицей). Golf обонятельных рецепторов, трансдуцин палочек сетчатки и густдуцин вкусовых рецепторов также относятся к семейству G-белков.

Вторичные мессенджеры ИТФ и ДАГ По аналогии с Gs-белками, как только первый мессенджер этого сигнального пути связывается с рецептором снаружи клетки, aq-субъединица диссоциирует от гетеротримерного Gq-белка и активирует фосфолипазу С-β (PLC-β) на внутренней стороне клеточной мембраны (Б1). PLC-β превращает фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФБФ) в инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАТ). ИТФ и ДАГ работают как параллельные вторичные мессенджеры с различным действием, осуществляя это либо независимо, либо совместно (Б1).

ИТФ - это гидрофобная молекула, переносимая цитозолем к резервам Са2+ внутри клетки (в основном в эндоплазматическом ретикулуме). Там ИТФ связывается с Са2+-каналами и способствует их открытию (Б2), что ведет к оттоку Са2+ из внутриклеточных депо в цитозоль. В цитозоле Са2+ действует как третичный мессенджер, который регулирует различные клеточные функции, например, взаимодействуя с цАМФ-сигнальным путем. Многие виды Са2+-зависимой активности опосредованы кальмодулином, кальцийсвязывающим белком.

Б. Диацилглицерид (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ) как вторичные мессенджеры

ДАГ - это липофильная молекула, которая остается в клеточной мембране и имеет две основные функции;

  • ДАГ расщепляется фосфолипазой А2 (PLA-2) с образованием арахидоновой кислоты - предшественника зйкозаноидов (БЗ ).
  • ДАГ активирует протеинкиназу С (ПК-С). ПК-С является Са2+-зависимым ферментом (поэтому «С»), поскольку Са2+, высвобождаемый ИТФ (см. ранее), необходим для перемещения ПК-С из цитозоля на внутриклеточную сторону клеточной мембраны (Б4). Таким образом, активированная ПК-С фосфорилирует сериновые или треонино-вые остатки многих белков.

ПК-С запускает серии других реакций фосфорилирования (высокая степень увеличения сигнала), что в итоге ведет к фосфорилированию MAP-киназы (митоген-активируемой протеинкиназы). Она входит в клеточное ядро и активирует Elk-1, ген-регулирующий белок. NF-кВ, другой ген-регулирующий белок, также высвобождается в ответ на фосфорилирование ПК-С. В добавление к этому, ПК-С активирует Na+/H+ -антипортеры, тем самым повышая внутриклеточный pH - стимул, запускающий множество других реакций.

В. Рецепторы тирозинкиназы

ИТФ и ДАГ-активирующие мессенджеры включают в себя ацетилхолин (М1 и М3-холинорецепторы), антидиуретический гормон = вазопрессин (Vi-рецептор), адреналин и норадреналин (а1-адренорецепторы), брадикинин, ХЦК, эндотелии, гастрин, глутамат (mGLUs-peцептоp), ГВП, гистамин (Н1-рецептор), лейкотриены, нейротензин, окситоцин и различные простагландины (FP-, ТР- и Ер1-рецепторы) , серотонин = 5-гидрокситриптамин (5-НТ2-рецептор), тахикинин, тромбоксан А2- ТРГ и ТСГ вызывают частичную активацию.

Дезактивация сигнального каскада может быть также достигнута посредством самоинактивации G-белков (расщепление ГТФ) и фосфатазы (см. выше), как и путем деградации ИТФ.

Рецепторы для мессенджеров на поверхности клетки со связанными на них ферментами Такие (независимые от G-белков) рецепторы вместе со своими цитоплазматическими доменами действуют как ферменты, которые активируются в тот момент, когда мессенджер связывается с внеклеточным доменом рецептора. Существуют пять классов этих рецепторов:

  • Рецептор гуанилатциклазы превращает ГТФ во вторичный мессенджер цГТФ, который активирует протеинкиназу G (ПК-G; см. далее). К этому классу рецепторов принадлежит рецептор атриопептина.
  • Рецептор тирозинкиназы (В) фосфорилирует белки (того же или другого типа) по ОН-группе их тирозиновых остатков. К этому классу рецепторов относятся рецепторы инсулина и различных факторов роста (GF), например, фактора роста эпидермиса (EGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора роста нервов (NGF), фактора роста фибробластов (FGF), фактора роста гепатоцитов (FHGF), инсулиноподобный (IGF-1).

Сигналы о связывании первого мессенджера (например, EGF и PDGF) часто проводятся в клетку при помощи связывания двух рецепторов (димеризация; B1a => В1б) и последующего взаимного фосфорилирования их цитозольных доменов (аутофосфорилирование, В16). Рецептор некоторых гормонов, например инсулина и IGF-1, с самого начала представляет собой гетеротетрамер (а2β2). который перед фосфорилированием другого белка (субстрата инсулинового рецептора-1, IRS-1) претерпевает аутофосфорилирование, a IRS-1, в свою очередь, активирует внутриклеточные белки-мишени, содержащие SН2-домены (В2)

  • Рецепторы серин/треонин-киназы, которые, подобно рецептору TGF-β, функционируют аналогично киназам группы 2, с той лишь разницей, что они вместо остатков тирозина (как ПК-С, см. ранее) фосфорилируют остатки серина или треонина белка-мишени.
  • Рецепторы, ассоциированные с тирозинкиназой - это такие рецепторы, которые работают в сочетании с нерецепторными тирозинкиназами (в основном белками семейства Src), фосфорилирующими белок-мишень. Рецепторы СТГ, пролактина, эритропоэтина, а также многочисленных цитокинов относятся к этой группе.
  • Рецептор тирозинфосфатазы удаляет фосфатные группы от тирозиновых остатков. К этой группе принадлежит СГ45-рецептор, участвующий в активации Т-клеток.

Гормоны с внутриклеточными рецепторами[править]

Г. Действие стероидных гормонов

Стероидные гормоны (желтый цвет), кальцитриол и тиреоидные гормоны сходны с другими гормонами в том, что они индуцируют специфический клеточный ответ, а отличаются тем, что активируют другой тип клеточного сигнального каскада. Они представляют собой жирорастворимые вещества, свободно проникающие сквозь клеточную мембрану.

Стероидные гормоны связываются со своими соответствующими цитоплазматическими рецепторными белками клетки-мишени (Г). Это связывание ведет к диссоциации от рецептора ингибиторных белков (например, белков теплового шока, от англ, heat shok protein, FISP). Белковый комплекс гормон-рецептор (Г-Р) после этого мигрирует к клеточному ядру (транслокация), где активирует (индуцирует) или ингибирует транскрипцию некоторых генов. Результирующее увеличение (или уменьшение) синтеза соответствующего белка (например, AIP - альдостерон-ингибирующий белок) и будет клеточным ответом (Г).

Трииодтиронин (Т3) и кальцитриол связываются со своими рецепторными белками в клеточном ядре (ядерные рецепторы). Эти рецепторы являются гормонактивируемыми факторами транскрипции. Рецепторы кальцитриола могут индуцировать транскрипцию кальцийсвязывающих белков, играющих важную роль в транспорте Са2+.

Недавние исследования указывают на то, что стероидные гормоны и кальцитриол также регулируют клеточную функцию при помощи негеномного контрольного механизма.

Д. Оксид азота (NО) как сигнальное вещество

Оксид азота как медиатор В нитроергических нейронах и эндотелиальных тканях монооксид азота (NО) высвобождается при помощи Са2+/кальмодулиновой активации нейронной либо эндотелиальной NO-синтазы (NОS) (Д). Несмотря на то что NО имеет время полужизни лишь несколько секунд, он диффундирует в соседние клетки (например, из эндотелия в миоциты сосудов) так быстро, что активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу, которая превращает ГТФ в цГМФ (Д). Действуя в качестве вторичного мессенджера, цГМФ активирует протеинкиназу G (ПК-G), которая, в свою очередь, снижает концентрацию Са2+ в цитоплазме [Са2+]внутр при помощи неизученного пока механизма. Это неизбежно ведет к вазодилатации (например, в коронарных артериях).

Эрекция пениса происходит за счет цГМФ-зависимой вазодилатации глубокой артерии полового члена. Эрекция может быть продлена с помощью лекарств (например, силденафилцитрат, или Виагра®), ингибирующих цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу типа S, тем самым откладывается деградация цГМФ.

Гипоталамо-гипофизарная система[править]

А. Гормоны гипоталамо-гипофизарной системы

В гипоталамусе (1) гуморальный сигнал от периферии (например, от циркулирующего кортизола) может быть преобразован в эфферентный нервный импульс или (2) афферентный нервный импульс может быть преобразован в нейроэндокринный (мессенджеры).

Первый вариант передачи возможен, поскольку гипоталамус окружен околожелудочковыми органами, такими как сосудистый орган терминальной полоски, субфорникальный орган, срединное возвышение гипоталамуса и нейрогипофиз. Поскольку здесь отсутствует гематоэнцефалический барьер, то могут также входить гидрофильные пептидные гормоны.

Гипоталамус близко контактирует с другими зонами ЦНС. Он контролирует многие автономные регуляторные функции, а его нейропептиды влияют на высшие функции мозга. Гипоталамус связан с циклами сна-бодрствования и с психогенными факторами. Стресс, например, стимулирует высвобождение кортизола (при помощи КРГ, АКТГ) и может привести к прекращению гормонально контролируемого процесса менструации (аменорее).

Нейросекреция. Гипоталамические нейроны синтезируют гормоны, включают их в гранулы, транспортируемые к концам аксона (аксоплазматический транспорт), и секретируют их в кровоток. Этим путем окситоцин и АДГ выносятся из магноцеллюляр-ных гипоталамических ядер, а рилизинг-гормоны и ингибирующие гормоны (и АДГ) достигают срединного возвышения гипоталамуса (А). Запускаемое потенциалом действия высвобождение путем экзоцитоза гормонов в кровоток приводит к притоку Са2+ в нервные окончания.

Окситоцин и антидиуретический гормон (АДГ) - это гормоны задней доли гипофиза, которые непосредственно поступают в большой круг кровообращения. АДГ вызывает удержание воды в почечных собирательных трубочках (V2-рецепторы) и индуцирует сужение сосудов (эндотелиальные V1-рецепторы) путем секреции эндотелина-1. АДГ-несущие нейроны также секретируют АДГ в кровоток воротной вены (см. далее). Молекулы АДГ и КРГ регулируют секрецию АКТГ аденогипофизом. Окситоцин способствует маточным сокращениям и секреции молока. У кормящих матерей сосание раздражает нервные окончания сосков, стимулируя секрецию окситоцина (и пролактина) через нейрогуморальные рефлексы.

Рилизинг-гормоны (РГ), или либерины, стимулируют высвобождение гормонов из аденогипофиза: гонадолиберин (или гонадотропин-рилизинг-гормон, ГТРГ), тиреолиберин (ТРГ), кортиколиберин (КРГ), соматолиберин (или рилизинг-гормон гормона роста, ГР-РГ); они секретируются гипоталамическими нейронами в систему воротной вены и проходят лишь короткую дистанцию до передней доли мозжечка (А). Как только они попадают в сосудистую систему, они запускают высвобождение гормонов передней доли гипофиза в большой круг кровообращения (А).

Некоторые гормоны передней доли гипофиза (аденогипофиза) регулируются рилизинг-гормоиами, или статинами, такими как соматостатин (СС) и пролактинингибирующий гормон (ПИГ = дофамин). Периферические гормоны, АДГ (см. ранее) и разнообразные нейромедиаторы, такие как нейропептид Y (НП-Y), норадреналин (НА), дофамин, ВИП и опиоиды, также помогают регулировать функции передней доли гипофиза.

Четыре гонадотропных гормона (АКТГ, ТСГ, ФСГ и ЛГ) и эффекторные гормоны (просталактин и ГР) секретируются передней долей гипофиза (А). Секреция гормона роста (ГР = соматотропный гормон, СТГ) контролируется при помощи ГР-ИГ, СС и инсулино-подобного ростового фактора 1 (ИРФ-1). ГР стимулирует синтез белков (анаболическое действие) и рост скелета при помощи соматомединов (ростовых факторов, образующихся в печени), которые играют роль в поглощении сульфата хрящом. Соматомедин С = инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1) ингибирует высвобождение ГР передней долей гипофиза при помощи отрицательной обратной связи. ГР имеет липолитический и гликогенолитический эффект, не зависящий от активности соматомедина.

Проопиомеланокортин (ПОМК, или англ. РОМС) является предшественником не только АКТГ, но (внутри или вне передней доли гипофиза) и β-эндорфина и а-меланоцитстимулирующего гормона (а-МСГ = а-меланокортин). β-эндорфин оказывает анальгетический эффект на ЦНС и иммунорегуляторные эффекты, тогда как а-МСГ в гипоталамусе помогает регулировать массу тела и стимулирует периферические меланоциты.

Метаболизм углеводов и гормоны поджелудочной железы[править]

А. Метаболизм глюкозы

Глюкоза является главным носителем энергии в метаболизме человека. Мозг и красные кровяные клетки глюкозозависимы. Концентрация глюкозы в плазме крови (лабораторный показатель - уровень глюкозы в крови) определяется продукцией глюкозы и ее потреблением.

Термины, важные для понимания метаболизма углеводов (А, В).

  • Гликолиз в целом означает анаэробное превращение глюкозы в лактат. Это происходит в эритроцитах, мозговом веществе почек и скелетных мышцах. Аэробное окисление глюкозы происходит в ЦНС, сердце, скелетных мышцах и в большинстве других органов.
  • Гликогенез, т. е. синтез гликогена из глюкозы (в печени и мышцах), облегчает хранение глюкозы и помогает поддерживать постоянную концентрацию глюкозы в плазме крови. Гликоген, хранящийся в мышце, может быть использован только этой мышцей.
  • Гликогенолиз - это процесс разложения гликогена до глюкозы, т. е. процесс, обратный гликогенезу.
  • Глюконеогенез - это образование глюкозы (в печени и коре надпочечников) из неуглеводных молекул, таких как аминокислоты (например, глутамин), лактат (синтезируемый путем анаэробного гликолиза в мышцах и красных кровяных клетках) и глицерин (образованный при липолизе).
  • Липолиз - это расщепление триацилглицеридов на глицерин и свободные жирные кислоты.
  • Липогенез - это синтез триацилглицеридов (для хранения в виде запасов жира).

Островки Лангерганса в поджелудочной железе играют основную роль в метаболизме углеводов. К настоящему времени в них было обнаружено три типа клеток (А, В, D). 25% всех клеток островков Лангерганса - это клетки A-типа (а-клетки), которые синтезируют глюкагон, 60% - В-клетки (β-клетки), которые синтезируют инсулин, и 10% -D-клетки (5-клетки), синтезирующие соматостатин (СС). Эти клетки взаимно влияют на синтез и секрецию друг друга. Островковые клетки головки поджелудочной железы синтезируют панкреатический полипептид, физиологическая функция которого пока неясна. Высокие концентрации этих гормонов попадают в печень по воротной вене.

Функции. Гормоны поджелудочной железы:

  • обеспечивают хранение нерасщепленных компонентов пищи в виде гликогена и жира (инсулин):
  • мобилизуют энергетические резервы в ответ на отсутствие пищи, физическую активность или стресс (глюкагон и непанкреатический гормон адреналин);
  • поддерживают концентрацию глюкозы в крови на постоянном уровне (А);

9способствуют росту.

Инсулин[править]

Синтез. Инсулин представляет собой пептид (6 кДа, 51 аминокислота), образованный из С-цепи проинсулина (84 кДа), предшественником которого, в свою очередь, является препроинсулин, препрогормон. Инсулин содержит две пептидные цепи А и В, соединенные дисульфидным мостиком. Деградация: время полураспада инсулина равно примерно 5-8 мин; распад инсулина происходит в основном в печени и почках.

Секреция. Инсулин секретируется пульсирующими вспышками в основном в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови (Б, справа) следующим образом: уровень глюкозы в плазме ↑ → уровень глюкозы в В-клетках ↑ → уровень окисления глюкозы ↑ → уровень АТФ в цитозоле ↑ → закрывание АТФ-зависимых К+-каналов → деполяризация → открывание вольтзависимых Са2+-каналов→ цитозольная концентрация Ca2+ ↑. Увеличение концентрации Са2+ в В-клетках ведет к (а) экзоцитозу инсулина и (б) повторному открыванию К+-каналов (дезактивированных системой обратной связи).

Стимуляция. Секреция инсулина стимулируется по блуждающему нерву в основном во время переваривания пищи при помощи ацетилхолина, гастрина, секретина, ГИП и ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид = энтероглюкагон), пептида, образованного при диссоциации интестинального проглюкагона. Некоторые аминокислоты (в том числе аргинин и лейцин), свободные жирные кислоты, многие гормоны гипофиза и некоторые стероидные гормоны также увеличивают секрецию инсулина.

Ингибирование. Адреналин и норадреналин (а2-адренорецепторы, А, Б), СС и нейропептид галанин ингибируют секрецию инсулина. Если из-за голодания или длительных физических упражнений наступает гипогликемия, низкая концентрация глюкозы в крови регистрируется центральными хеморецепторами глюкозы, что ведет к рефлекторной активации симпатической нервной системы.

Инсулиновый рецептор представляет собой гетеротетрамер (а2β2), состоящий из двух внеклеточных а-субъединиц и двух трансмембранных β-субъединиц. а-Субъединицы связывают гормон. Когда β-субъединица самофосфорилируется, она выступает в качестве рецептора тирозинкиназы, которая фосфорилирует субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS-1). Внутриклеточные белки с SН2-доменами фосфорилируются при помощи IRS-1 и передают сигнал.

Действие инсулина (А, Б, В). Инсулин имеет анаболический и липогенный эффекты, а также способствует запасанию глюкозы, особенно в печени, где активирует ферменты гликолиза и гликогенеза, и подавляет ферменты глюконеогенеза. Инсулин также увеличивает число GLUT-4-унипортеров в скелетных миоцитах. Все это способствует снижению концентрации глюкозы в плазме крови (которая повышается после принятия пищи). Около двух третей общего количества глюкозы, всасываемой в кишечнике, после принятия пищи (после обеда) временно хранится во время кишечной фазы в форме, готовой к использованию (при помощи глюкагона). Это обеспечивает ЦНС и жизненно важные органы сравнительно постоянным притоком глюкозы даже при отсутствии пищи. Инсулин увеличивает запасы аминокислот в форме протеинов, особенно в скелетных мышцах [анаболическое действие). Кроме того, он обеспечивает рост, ингибирует внепеченочный липолиз и действует на распределение К+.

Гипогликемия развивается при избыточно высокой концентрации инсулина, Уровень глюкозы меньше 2 ммоль/л (350 мг/л) сигнализирует мозгу о дефиците глюкозы, что может привести к коме и гипогликемическому шоку.

Избыточное потребление углеводов может вызвать перегрузку запасов гликогена. Печень при этом начинает превращать глюкозу в жирные кислоты, которые транспортируются и хранятся в жировой ткани в форме триацилглицеридов.

Сахарный диабет (СД)[править]

Сахарный диабет I типа называется инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД); болезнь обусловлена дефицитом инсулина. Сахарный диабет II типа - инсулинонезависимый диабет (ИНЗСД1; причина - снижение эффективности инсулина, а иногда даже повышенная концентрация инсулина. Сахарный диабет характеризуется ненормально высокой концентрацией глюкозы в плазме крови (гипергликемия), что ведет к гликозурии. При этом высвобождаются большие количества жирных кислот, поскольку липолиз больше не ингибируется. Жирные кислоты могут использоваться, чтобы продуцировать энергию при помощи ацетил-кофермента А (ацетил-КоА); однако это ведет к образованию ацетоуксусной кислоты, ацетона (кетоз) и β-гидроксибутирата (метаболический ацидоз). Поскольку печеночный синтез жиров инсулинонезависим и поскольку очень большое количество жирных кислот имеется в свободном доступе, печень начинает запасать триацилглицериды, что приводит к жировой дистрофии печени.

Глюкагон, соматостатин и соматотропин[править]

Глюкагон, высвобождающийся из А(а)-клеток, представляет собой пептидный гормон (29 аминокислот), происходящий из проглюкагона (глицентина). Гранулы, в которых хранится глюкагон, секретируются путем экзоцитоза. Секреция стимулируется аминокислотами из расщепленных белков (особенно аланином и аргинином), а также гипогликемией (например, из-за голодания, продолжительных физических нагрузок; Б) и симпатическими импульсами (через β2- aдренорецепторы; А). Секреция глюкагона ингибируется глюкозой и СС, а также высокими концентрациями в плазме свободных жирных кислот.

Б. Гормональный контроль концентрации глюкозы в крови

Действие глюкагона (А, Б, В) (посредством цАМФ) в основном противоположно действию инсулина. Глюкагон поддерживает нормальный уровень глюкозы в крови между приемами пищи и во время увеличенного потребления глюкозы для обеспечения постоянного снабжения энергией. Это достигается за счет: (а) увеличения гликогенолиза (в печени, но не в мышцах); (б) путем стимуляции глюконеогенеза из лактата, аминокислот (деградация белков = катаболизм) и глицерина (полученного путем липолиза).

В. Влияние гормонов на метаболизм углеводов и жиров

Увеличенная концентрация аминокислот в плазме крови стимулирует секрецию инсулина, что приводит к гипогликемии, причем в отсутствие одновременных стимулов к всасыванию глюкозы. В норме гипогликемия, однако, не развивается, поскольку аминокислоты также стимулируют высвобождение глюкагона, который увеличивает концентрацию глюкозы в крови. Глюкагон также стимулирует глюконеогенез из аминокислот, и тем самым некоторое количество аминокислот используется для получения энергии. С целью увеличения уровня белка глюкоза должна вводиться пациенту одновременно с терапевтическими дозами аминокислот, таким образом предотвращая их метаболическую деградацию.

Соматостатин (СС). Подобно инсулину, СС хранится в D-клетках (СС-14 имеет 14 АК), высвобождается в ответ на увеличенную концентрацию в плазме глюкозы и аргинина (т. е. после еды). СС ингибирует высвобождение инсулина через паракринные пути (при помощи Gj-связанных рецепторов). Следовательно, СС ингибирует не только высвобождение гастрина, что способствует пищеварению, но также нарушает инсулинозависимое хранение питательных веществ. СС также ингибирует секрецию глюкагона. Этот эффект не наблюдается при дефиците глюкозы из-за высвобождения катехоламинов, которые снижают секрецию СС.

Соматотропин (СТГ) = гормон роста (ГР). Кратковременные эффекты ГР сходны с таковыми инсулина; его действие опосредовано соматомединами. При длительном действии ГР увеличивает концентрацию глюкозы в крови и способствует росту.

Гормоны щитовидной железы[править]

А. Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа содержит сферические фолликулы (50-500 мкм в диаметре). Клетки фолликулов (пузырьков) синтезируют два иодсодержащих тиреоидных гормона - тироксин (Т4, тетраиодтиронин) и трииодтиронин (Т3). Т3 и Т4 связаны с гликопротеином тиреоглобулином (Б2) и хранятся в коллоиде (гелеобразном веществе) фолликулов (А1, Б1). Синтез и высвобождение Т3 и Т4 контролируются тиреолиберином (тиреотропин-рилизинг-гормоном, ТРГ) и тиреотропином (ТТГ). Т3 и Т4 оказывают влияние на физический рост, созревание и метаболизм. Парафолликулярные клетки (С-клетки) щитовидной железы синтезируют кальцитонин.

Тиреоглобулин, димерный гликопротеин (660 кДа), синтезируется в клетках щитовидной железы. ТТГ стимулирует транскрипцию гена тиреоглобулина. Тиреоглобулин хранится в везикулах и высвобождается в коллоид путем экзоцитоза (Б1).

Поглощение иода. Йод, необходимый для синтеза гормонов, поглощается из кровотока в виде иона I. Он входит в клетки щитовидной железы по механизму вторичного активного транспорта при помощи Nа+-I-симпорта (NIS), и его концентрация в этих клетках примерно в 25 раз выше, чем в плазме крови (Б2). При помощи цАМФ ТТГ повышает базолатеральный транспорт и поглощение I в 250 раз. Другие анионы, например CIO4, SCN~ и NO2, конкурентно ингибируют поглощение I.

Синтез гормонов[править]

Б. Секреция и синтез гормонов

Ионы I~ постоянно транспортируются из внутриклеточного I-пула на апикальную (коллоидальную) сторону клетки при помощи I/Сl-антипортера пендрина, который стимулируется ТТГ. При помощи тиреоидной пероксидазы (ТПО) и Н2О2 они окисляются до молекулярного иода I2° на микроворсинках коллоидной стороны клеточной мембраны. Под действием ТПО происходит реакция I2° с 20-144 тирозильными остатками тиреоглобулина (В). Фенольное кольцо тирозильных остатков при этом иодируется в положение 3 и/или 5, что приводит к образованию белковой цепи из остатков дииодтирозина (ДИТ) и/или моноиодтирозина (МИТ). Эти стадии стимулируются ТТГ (посредством ИТФ?) и ингибируются тиоурацилом, тиоционатом, глутатионом и другими восстановителями. Структура молекулы тиреоглобулина позволяет иодированным тирозильным остаткам реагировать друг с другом в коллоиде железы. Фенольное кольцо одной молекулы ДИТ (или МИТ) связывается с другой молекулой ДИТ (сложноэфирная связь). Образующаяся тиреоглобулиновая цепь теперь содержит тетраиодтирониновые и (в меньшем количестве) трииодтирониновые остатки (В). Это форма хранения Т3 и Т4.

ТТГ также стимулирует секрецию Т3 и Т4. Иодированный тиреоглобулин в коллоиде щитовидной железы реабсорбируется клетками при помощи эндоцитоза (БЗ, В). Эндосомы сливаются с первичными лизосомами с образованием фаголизосом, в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами. Это ведет к высвобождению Т3 и Т4 (примерно 0,2 и 1-3 моль на моль тиреоглобулина, соответственно). Т3 и Т4 затем секретируются в кровоток (БЗ), а I~ под действием деиодирующего фермента деиодазы отщепляется от высвобождающихся ДИТ и МИТ и снова становится доступным для синтеза.

Контроль за секрецией Т3 и Т4. Секреция ТТГ передней долей гипофиза стимулируется при помощи ТРГ, трипептида гипоталамуса и ингибируется соматостатином (СС) (А). Действие ТРГ модифицируется в плазме при помощи Т4. Как наблюдалось на других клетках-мишенях, Т4, поглощенный тиреотропными клетками передней доли гипофиза, превращается в Т3 при помощи 5‘-деиодазы. Т3 уменьшает плотность рецепторов ТРГ в гипофизе и ингибирует секрецию ТРГ гипоталамусом. Секреция ТТГ и, следовательно, секреция Т3 и Т4 снижается (система отрицательной обратной связи). У новорожденных холод, похоже, стимулирует высвобождение ТРГ нейронально (терморегуляция). ТТГ представляет собой гетеродимер (26 кДа), состоящий из а-субъединицы (идентичной таковой у ЛГ и ФСГ) и β-субъединицы. ТТГ контролирует все функции щитовидной железы, включая поглощение I-, синтез и секрецию Т3 и Т4 (A-В), кровоток и увеличение железы.

В. Синтез, хранение и мобилизация тиреоидных гормонов

Зоб (струма) характеризуется диффузным или узлообразным увеличением щитовидной железы. Диффузный зоб может развиться вследствие дефицита иода, что приводит к дефициту Тз/Т4 и в конечном счете ведет к увеличению секреции ТТГ. Хроническое увеличение уровня ТТГ ведет к пролиферации фолликулярных клеток, что ведет к увеличению зоба (гиперплазированный зоб). Это ускоряет синтез Т3/Т4, что иногда нормализует концентрацию Т3/Т4 в плазме (эутиреоидный зоб). Такой тип зоба продолжает существовать даже после устранения дефицита иода.

Гипотиреоз развивается в том случае, когда вызванное ТТГ увеличение размеров щитовидной железы более неспособно компенсировать дефицит Т3/Т4 (гипотиреоидный зоб). Этот тип зоба может также развиваться из-за врожденных нарушений синтеза Т3/T4 (см. ниже) или воспаления щитовидной железы. Гипертиреоз развивается, когда опухоль железы либо диффузный зоб (например, при болезни Грейвса) приводит к ТТГ-независимой избыточной продукции Т3/Т4. В последнем случае аутоантитела против рецепторов ТТГ связываются с ними. Это симулирует эффект ТТГ, т.е. стимулирует синтез и секрецию Т3/Т4.

Транспорт Т3/Т4[править]

Соотношение Т3 и Т4 в плазме крови равно 1:40, причем более 99% (в основном Т4) связано с белками плазмы: тироксинсвязываю-щим глобулином (ТСГл), тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА) и сывороточным альбумином. ТСГл транспортирует % общего количества Тд, а ТСПА и сывороточный альбумин - остальное количество. Менее 0,3% общего количества Т3/Г4 находится в крови в свободном (несвязанном) виде, хотя только несвязанные молекулы оказывают действие на клетки-мишени. Некоторые лекарства отщепляют Т3 и Т4 от белков, что приводит к увеличению концентрации в плазме свободных гормонов.

Читайте также: Синтез и транспорт тиреоидных гормонов

Эффективность Т3/Т4[править]

Т3 в 3-8 раз более эффективен, чем Т4, и действует быстрее (время полураспада Т3 составляет 1 день, а Т4 — 7 дней). Лишь примерно 20% циркулирующего Т3 производится щитовидной железой, остальные 80% - печенью, почками и другими клетками-мишенями, высвобождающими иодид из Т4. Превращение Т4 в Т3 катализируется микросомальной 5'-деиодазой, которая удаляет иодид из 5'-положения внешнего кольца (Г). Таким образом, Т3 является более эффективным гормоном, тогда как Т4 в плазме в основном выполняет функцию хранения.

Неактивная форма Т3, называемая резервной формой Т3 (rТ3), образуется из Т4, когда иодид отщепляется от внутреннего кольца при помощи 5- (не 5'-)деиодаэы. Примерно равные количества Т3 и rТ3 обычно образуются на периферии (примерно 25 мкг в день). Когда человек голодает, происходит ингибирование 6'-деиодазы, что снижает синтез Т3 (и тем самым сохраняется энергия, см. далее), тогда как синтез гТ3 увеличивается. 5'-Деиодаза слизистой не ингибируется, и секреция ТТГ (в данном случае нежелательная) подавляется отрицательной обратной связью.

Рецепторы Т3/Т4 - это гормончувствительные факторы транскрипции, расположенные в клеточных ядрах. Комплексы рецептор-гормон связываются с регуляторными белками некоторых генов в ядре и влияют на их транскрипцию.

Действие Т3/Т4 разнообразно и в основном связано с промежуточным метаболизмом. Тиреоидные гормоны увеличивают число митохондрий и их крист, увеличивают активность Na+-К+-АТФазы и модулируют метаболизм холестерина. Это приводит к ускорению энергетического оборота и связанному с этим увеличению потребления О2 и производства тепла. Т3 также специфически стимулирует продукцию тепла путем увеличения экспрессии разобщающего белка бурого жира термогенина. Т3 влияет также на активность других гормонов. При гипотиреозе инсулин, глюкагон, ГР и адреналин теряют свой энергостимулирующий эффект, тогда как при гипертиреозе чувствительность к адреналину увеличивается (увеличивается сердечный ритм и др.). Полагают, что Т3 увеличивает плотность p-адренорецепторов. Т3 стимулирует также рост и созревание, особенно мозга и костей.

Кретинизм развивается из-за неонатального дефицита Т3/T4 и характеризуется нарушениями роста и созревания (карликовость, медленное половое созревание и т. д.) и расстройствами центральной нервной системы (умственная неполноценность, припадки и т. д.). Введение тиреоидных гормонов в первые 6 месяцев жизни может предотвратить или уменьшить некоторые из этих нарушений.

Метаболизм иода (Г)[править]

Г. Йодный баланс

Иод циркулирует в крови в виде: (1) неорганического I" (2-10 мкг/л); (2) органического негормонального иода (следовые количества) или (3) связанного с белком I в составе Т3 и Т4 (35-80 мкг/л). Средняя дневная потребность в иоде составляет примерно 150 мкг, при жаре или гипертиреозе требуются большие количества (примерно 250-500 мкг/сут). Выведенный из организма иод должен быть компенсирован пищей (Г). Морская соль, морепродукты, а также зерновые проростки, выращенные на богатом иодом грунте, содержат много иода. Для компенсации недостатка иода в пище часто используется иодированная соль. Поскольку иод проникает в грудное молоко, кормящим матерям требуется больше иода (примерно 200 мкг/сут).

Метаболизм кальция и фосфата[править]

А. Метаболизм кальция

Кальций, а особенно ионизированный кальций Са2+, играет главную роль в регуляции многих функций клетки. Кальций составляет 2% от общей массы тела. Примерно 99% кальция находятся в костях, а 1% растворен в жидкостях тела. Общая концентрация кальция в сыворотке крови в норме составляет 2,1-2,6 ммоль/л. Примерно 50% общего кальция приходится на свободный кальций (1,1-1,3 ммоль/л); 10% связано в комплексы и 40% связано с белками (в основном с альбумином).

Связывание кальция с белком увеличивается при увеличении pH крови, поскольку количество Са2+-связывающих сайтов белковой молекулы также возрастает при увеличении pH. Концентрация Са2+ понижается при алкалозе и возрастает при ацидозе (примерно на 0,21 ммоль/л Са2+ на единицу pH). Следовательно, алкалоз (например, из-за гипервентиляции) и гипокальциемия (см. далее) могут вести к тетанусу.

Б. Факторы, влияющие на концентрацию Са2+ в крови

Метаболизм кальция строго регулируется для обеспечения баланса поглощения и выведения Са2+ (А). Поглощение Саг+ из пищи рвет ежедневно около 12-35 ммоль Са2+ (1 ммоль = 40 мг). Молоко, сыр, яйца и «жесткая» вода особенно богаты Са2+. При поддержании гомеостаза Са2+ большая часть поглощаемого из пищи Са2+ выводится с фекалиями, остальное - с мочой. При дефиците кальция до 90% Са2+ организм поглощает из пищи в кишечном тракте (А).

У беременных и кормящих матерей потребность в Са2+ значительная, поскольку они должны обеспечивать кальцием плод или новорожденного ребенка. Плод получает через плаценту примерно 625 ммоль Саг+ в сутки, а вскармливаемый грудью младенец - до 2000 ммоль Са2+ в сутки с грудным молоком. В обоих случаях Са2+ используется для формирования костей. Из-за этого многие беременные и кормящие имеют серьезный дефицит Са2+.

Метаболизм фосфата близко связан с метаболизмом кальция, хотя и не так строго регулируется. Ежедневное потребление фосфата составляет —1,4 г, при этом 0,9 г всасывается и, как правило, выводится почками. Концентрация фосфата в плазме крови в норме 0,8-1,4 ммоль/л.

В.Синтез кальцитриола

Фосфаты кальция плохо растворимы. Когда произведение концентрации Са2+ на концентрацию РО4 (произведение растворимости) превышает некоторый пороговый уровень, фосфат кальция начинает выпадать в осадок, и происходит отложение фосфатов кальция, которые могут в основном откладываться в костях, а также в других органах. Введение фосфата инфузно может приводить к снижению концентрации кальция в сыворотке, поскольку фосфат кальция аккумулируется в костях. И обратно, гипофосфатемия ведет к гиперкальциемии (Са2+ высвобождается из костей).

Гормональный контроль[править]

Г. Гормональная регуляция концентрации Са2+ в крови

Гомеостаз кальция и фосфата в основном регулируется паратиреоидным гормоном и кальцитриолом, а также, но в меньшей степени, кальцитонином. Эти гормоны в основном действуют на три вида органов: кишечник, почки и кости (Б и Г).

Паратгормон, или паратиреоидный гормон (ПТГ), представляет собой пептидный гормон (84 аминокислоты), секретируемый паращитовидными железами. Са2+-рецепторы в клетках паращитовидных желез регулируют синтез и секрецию паратгормона в ответ на изменение концентрации в плазме ионизированного Са2+. При гипокальциемии, когда концентрация Са2+ падает ниже нормы, в кровоток секретируется больше паратгормона. И наоборот, секреция ПТГ снижается при возрастании уровня Са2+ (Г, слева). Первичной функцией паратгормона является нормализация сниженного уровня Са2+ в крови (Г). Это осуществляется следующим образом: (1) паратгормон активирует остеокласты, что приводит к разрушению костей и высвобождению Са2+ (и фосфата) из костей; (2) паратгормон усиливает конечный этап синтеза кальцитриола в почках, что приводит к повышенной реабсорбции Са2+ из кишечника; (3) в почках паратгормон увеличивает синтез кальцитриола и реабсорбцию Са2+, что особенно важно из-за увеличенного высвобождения Са2+ (см. п. 1 и 2). Паратгормон также ингибирует почечную реабсорбцию фосфата, приводящую к гипофосфатемии. Это, в свою очередь, стимулирует высвобождение Са2+ из костей либо предотвращает осаждение фосфата кальция в тканях (что обусловлено произведением растворимости фосфата кальция; см. ранее).

Гипокальциемия развивается из-за дефицита (гипопаратиреоз) или недостатка активности ПТГ (псевдогипопаратиреоз), что может дестабилизировать потенциал покоя и вызвать развитие мышечного спазма и тетануса. Эти два вида дефицита могут также привести к вторичному дефициту кальцитриола. Избыток паратгормона (гиперпаратиреоз) и злокачественный остеолиз оказывают превалирующий эффект на Са2+-контролирующие механизмы, что ведет к гиперкальциемии. Длительное увеличение уровня Са2+ приводит к отложению кальция, например, в почках. Концентрация Са2+ >3,5 ммоль/л ведет к коме, почечной недостаточности и сердечной аритмии.

Пептидный гормон кальцитонин (КТ) синтезируется в основном в парафолликулярных клетках (С-клетках) щитовидной железы, которые также содержат рецепторы Са2+. При гиперкальцие-мии концентрация кальцитонина в плазме повышена (Г, справа), а при концентрации кальция < 2 ммоль/л кальцитонин в плазме уже не определяется. Кальцитонин нормализует концентрацию Са2+ в плазме, в основном действуя на кости. Активность остеокластов ингибируется кальцитонином (и стимулируется паратгормоном). Следовательно, кальцитонин увеличивает поглощение Са2+ костями, по крайней мере временно (Г5). Некоторые желудочно-кишечные гормоны усиливают секрецию кальцитонина после еды, благодаря чему увеличивается абсорбция Са2+ костями. Эти эффекты (и, возможно, ингибирующий эффект кальцитонина на пищеварение) ответственны за предотвращение послеобеденной ги-перкальциемии и (нежелательного) ингибирования секреции паратгормона и увеличенной почечной экскреции только что абсорбированного Са2+. Кальцитонин активен также в почках (Г6).

Кальцитриол (1,25(ОН)2-холекальциферол) -это липофильный стероидоподобный гормон, синтезируемый следующим образом (В): холекальциферол (витамин D3) образуется в коже из печеночного 7-дегидрохолестерина через промежуточный продукт (превитамин D) в ответ на ультрафиолетовое облучение (солнце, лампа для загара). Оба вещества связывают витамин D-связывающий пептид (D-СП) в крови, но холекальциферол транспортируется в первую очередь по причине более высокой аффинности. Таким образом, некоторое время после ультрафиолетового облучения превитамин D остается в коже (кратковременное хранение). Кальцидиол (25-ОН-холекальциферол) и кальцитриол связывают D-СП. При беременности эстрогензависимый синтез D-СП возрастает.

Холекальциферол (витамин D3) вводится, чтобы компенсировать недостаток ультрафиолетовых лучей. Рекомендуемая дневная доза для детей составляет примерно 400 ед. = 10 мкг; для взрослых достаточно половинной дозы. Вещество растительного происхождения эргокальциферол (витамин D2) так же эффективно, как и витамин D3 животного происхождения. Обсудим эффекты от обеих форм.

Холекальциферол превращается в кальцидиол (25-ОН-холекальциферол) в печени. Витамин D хранится в основном в виде кальцидиола: концентрация кальцидиола в плазме 25 мкг/л, время полураспада около 15 сут. Кальцитриол (1,25(ОН)2-холекаль-циферол, форма с гормональной активностью, синтезируется в основном в почках (В), но еще и в плаценте. Концентрация кальцитриола в плазме регулируется почечной 1 -а-гидроксилазой (последняя стадия синтеза) и 24-гидроксилазой - ферментом, дезактивирующим кальцитриол.

Концентрация кальцитриола возрастает в ответ на связанную с гипокальциемией секрецию паратгормона (Г2), на дефицит фосфата и на пролактин (лактацию). Все три фактора ингибируют 24-гидроксилазу и активируют 1 -а-гидроксилазу. Концентрация кальцитриола понижается при помощи нескольких систем отрицательной обратной связи, например из-за того факта, что кальцитриол: (а) прямо ингибирует 1-а-гидроксилазу; (б) ингибирует секрецию паратгормона; (в) нормализует (пониженную) концентрацию Са2+ в плазме и фосфата (см. далее). Кальций и фосфат ингибирует 1-а-гидроксилазу, тогда как фосфат активирует 24-гидроксилазу.

Органы-мишени. Первичная мишень кальцитриола -это кишечник, но он действует также на кости, почки, плаценту, грудные железы, волосяные фолликулы, кожу и т. д. Он связывается со своим ядерным рецептором и индуцирует экспрессию кальцийсвязывающего белка и Са2+-АТФазы. Кальцитриол имеет геномные эффекты. Кальцитриол увеличивает всасывание Са2+ в кишечнике (Г4) и способствует минерализации костей, но избыток кальцитриола ведет к декальцинированию костей, и этот эффект утяжеляется паратгормоном. Кальцитриол также увеличивает транспорт Са2+ и фосфата в почках, плаценте и грудных железах.

При временной гипокальциемии кости действуют как временный Са2+-буфер (Г) до тех пор, пока дефицит Са2+ не будет сбалансирован за счет опосредованного кальцитриолом увеличения всасывания Са2+ из кишечника. Если доступно слишком мало кальцитриола, деминерализация скелета приведет к остеомаляции у взрослых и рахиту у детей. Дефицит витамина D обусловлен плохим питанием, пониженным всасыванием питательных веществ (из-за слишком жирной пищи), недостаточностью ультрафиолетового воздействия и/или пониженным 1-а-гидроксилированием (при почечной недостаточности). Деминерализация костных тканей происходит в основном из-за продолжительного увеличения секреции паратгормона, связанной с хронической гипокальциемией [компенсаторный гиперпаратиреоз).

Биосинтез стероидных гормонов[править]

А. Биосинтез стероидных гормонов

Холестерин является предшественником стероидных гормонов (А). В основном холестерин синтезируется в печени. Он образуется из ацетилкофермента А (ацетил-КоА) через несколько промежуточных продуктов (например, сквален, ланостерол) и транспортируется в эндокринные железы липопротеинами. Холестерин может быть синтезирован de novo в коре надпочечников, но не в плаценте. Поскольку изначально в органах (например, в коре надпочечников, яичниках, семенниках и плаценте) хранятся лишь небольшие количества стероидных гормонов, то они должны синтезироваться при необходимости из холестеринового клеточного пула.

В молекуле холестерина 27 атомов углерода. Прегненолон (21 атом углерода, Аа), предшественник стероидных гормонов, происходит от холестерина через многочисленные промежуточные вещества. Прегненолон также образует прогестерон (АЬ), который не только является потенциальным гормоном сам по себе (женский половой гормон), но и может служить предшественником всех остальных стероидных гормонов, т. е. (1) гормонов коры надпочечников (21 атом углерода) (А, желтый и оранжевый цвета); (2) мужских половых гормонов (андрогенов; 19 атомов углерода), синтезируемых в семенниках, яичниках и коре надпочечников (А, зеленый и голубой цвета); (3) женских половых гормонов (эстрогенов; 18 атомов углерода), синтезируемых в яичниках (А, красный цвет).

Предшественники для синтеза стероидных гормонов находятся во всех железах, которые секретируют стероидные гормоны. То, какой гормон образуется на данном участке синтеза, зависит (1) от типа рецептора, которым управляет гормон (АКТГ, ФСГ, ЛГ и т. д.), и (2) от доминантного фермента, ответственного за изменение структуры стероидной молекулы в гормонпродуцирующих клетках железы. Кора надпочечников содержит 11-, 17- и 21-гидроксилазы - ферменты, вводящие ОН-группу в положения С21, С17 или С11 стероидной молекулы (А, слева вверху). Гидроксилирование в положение С21 (Ас), как это происходит в клубочковой зоне коры надпочечников, делает стероид нечувствительным к действию 17-гидроксилазы. Из-за этого могут синтезироваться только минералокортикоиды, подобные кортикостерону и альдостерону (Ad → е). Первоначально (происходящее в основном в пучковой зоне коры надпочечников (Ah →j → k)) гидроксилирование в положение С17 (Af или д) ведет к синтезу глюкокортикоидов и 17-кетостеро-идов (стероид с кетогруппой при С17) (AI и m). Следовательно, глюкокортикоиды и 17-кетостероиды могут быть синтезированы из 17а-гидроксипрегненолона без помощи прогестерона (An → h → j).

Эстрогены: эстрон и эстрадиол могут прямо или косвенно синтезироваться из 17-кетостероидов (Ао → р), косвенно - через тестостерон (Aq → г → р). Истинными активными веществами для многих клеток-мишеней андрогенов (например, в простате) являются или дигидротестостерон, или эстрадиол] оба синтезируются из тестостерона (As и Аг соответственно).

17-Кетостероиды синтезируются в гонадах (семенниках или яичниках) и в коре надпочечников. Для определения резерва АКТГ используется проба с метирапоном гипофизарной активности, основанная на определении уровня 17-кетостероидов в моче. Секреция АКТГ обычно подлежит контролю по механизму обратной связи при помощи глюкокортикоидов. Метирапон ингибирует активность 11-гидроксилазы (Ad и j), что оставляет у здоровых индивидов синтез АКТГ неподавленным. Уровень 17-кето-стероидов в моче, следовательно, должен увеличиваться после введения метирапона. Если этого не происходит у пациентов со здоровой корой надпочечников, это означает наличие нарушений секреции АКТГ.

Деградация стероидных гормонов происходит в основном в печени. Их ОН-группы обычно связаны с сульфатом или глюкуроновой кислотой и в конце концов экскретируются в желчь или мочу. Основной метаболит эстрогенов в моче -эстриол, а гестагенов (в основном из прогестерона и 17а-гидроксипрогестерона) - прегнандиол. Уровень прегнандиола в моче можно определять с целью подтверждения или исключения беременности [тест на беременность, прегнандиоловый тест).

Хронически повышенный уровень эстрогенов, например по причине ухудшения их деградации из-за повреждения печени, может привести, помимо всего прочего, к увеличению грудных желез у мужчин (гинекомастия).

Кора надпочечников и синтез глюкокортикоидов[править]

А. Строение и функции надпочечника

Минералокортико(стеро)иды альдостерон, кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников (А1), а глюкокортико(стеро)иды кортизол (гидрокортизон) и кортизон ( малые количества) - в пучковой зоне (А2). Андрогены синтезируются в ретикулярной зоне коры надпочечников (АЗ). Один из андрогенов дегидроэпиандростерон (ДГЭА) используется (частично в виде сульфата, ДГЭА-С) для синтеза различных половых гормонов в других тканях.

Транспорт кортизола. В основном кортизол в плазме связан с транскортином - кортизолсвязывающим глобулином (КСП, специфическим транспортным белком с высокоаффинным участком связывания кортизола. Кортизол высвобождается в ответ на конформационные изменения КСГ, возникающие из-за воспаления и т. д.

КРГ и АКТГ регулируют синтез и секрецию кортизола (А4, А5). АКТГ также обеспечивает структурную целостность коры надпочечников и поставляет предшественников кортизола, например, путем образования холестерина из его эфиров, синтеза (de novo) холестерина и путем превращения его в прогестерон и 17а-гидроксипрогестерон. Секреция АКТГ стимулируется под действием КРГ и адреналина и ингибируется (система отрицательной обратной связи) кортизолом с помощью или без помощи КРГ (А).

Б. Циркадные ритмы секреции АКТГ и кортизола

Наблюдаются циркадные ритмы секреции КРГ, АКТГ и кортизола. Пик секреции приходится на утро (Б). Забор на анализ образцов гормонов с короткими интервалами показал, что АКТГ и кортизол секретируются 2-3-часовыми сериями (Б).

Рецепторные белки для глюкокортикоидов могут быть найдены практически в каждой клетке. Глюкокортикоиды - это жизненно важные гормоны, имеющие многочисленные функции, наиболее значимые из которых перечислены ниже.

Метаболизм углеводов и аминокислот: кортизол использует аминокислоты, образовавшиеся в результате деградации белков, для увеличения концентрации глюкозы в крови (глюконеогенез), что в исключительных случаях даже может вызвать так называемый стероидный диабет. Таким образом, кортизол имеет катаболический эффект (деградация белков), что ведет к увеличенной экскреции мочевины.

Сердечно-сосудистая функция: глюкокортикоиды вызывают увеличение сократимости миокарда и способствуют сужению сосудов из-за усиления катехоламинов - разрешающее действие кортизола. Кортизол увеличивает синтез адреналина в мозговом веществе надпочечников (АБ) и ангиотензина в печени.

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и антиаллергическое действие, особенно будучи введенными в больших дозах, поскольку они стабилизируют синтез лимфокинов и высвобождение гистамина. Сами интерлейкин-1, интерлейкин-2 и ФРН-а (например, при серьезной инфекции) ведут к увеличению секреции КРГ и высокой концентрации кортизола (см. далее).

Почечная функция: глюкокортикоиды откладывают выведение воды и помогают поддерживать нормальный уровень клубочковой фильтрации. Они также могут реагировать с рецепторами альдостерона, но превращаются в кортизон при помощи 11β-гидроксистероид-оксидоредуктазы в альдостероновых клетках-мишенях. Следовательно, нормальная концентрация кортизола неэффективна в рецепторах альдостерона. Высокая концентрация, однако, имеет тот же эффект, что и альдостерон.

Желудочная функция: глюкокортикоиды ослабляют защитные механизмы слизистой оболочки желудка. Таким образом, большие дозы глюкокортикоидов или стресс (см. далее) увеличивают риск развития язвы желудка.

Мозговая функция: высокая концентрация глюкокортикоидов изменяет гипоталамическую (А) электрическую мозговую активность (ЭКГ), что приводит к психическим нарушениям.

Стресс: физический или ментальный стресс увеличивает секрецию кортизола как результат увеличения секреции КРГ и повышения симпатического тонуса (А). Многие вышеупомянутые эффекты кортизола, таким образом, играют роль в реакции организма на стресс (активация энергетического метаболизма, усиление работы сердца и т. д.). При серьезном физическом (например, сепсисе) и ментальном стрессе (например, депрессии) концентрация кортизола в плазме остается на очень высоком уровне (до 10 раз выше нормы) на протяжении всего дня.

Оогенез и менструальный цикл[править]

Оогенез. Развитие женских гамет (ооцитов) начинается от оогональной стадии развития первичного ооцита (в первичных фолликулах), начинающейся задолго до рождения. Таким образом, оогенез начинается много раньше соответствующей стадии сперматогенеза. Зародышевая фаза оогенеза завершается в первую неделю беременности, ооциты остаются латентными до наступления половой зрелости. У половозрелых особей женского пола способные к оплодотворению яйцеклетки развиваются в граафовых пузырьках примерно каждые 28 дней.

А. Менструальный цикл

Менструальный цикл. После начала полового созревания женщина секретирует следующие гормоны в циклическом (примерно 28 дней] ритме (А1, А2). Гонадолиберин (гонадотропин-рилизинг-гормон, ГнРГ) и дофамин (ПИП секретируются гипоталамусом. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и пролактин (ПРЛ) высвобождаются передней долей гипофиза. Прогестерон, эстрогены (в основном эстрадиол, Ег) и ингибин секретируются яичниками. ГнРГ контролирует циклическую секрецию ФСГ и ЛГ, что, в свою очередь, регулирует секрецию эстрадиола и прогестерона. Женская половая функция контролируется периодическим высвобождением гормонов, роль которых - ежемесячное образование в яичниках способной к оплодотворению яйцеклетки (А4) и создание среды, позволяющей произойти слиянию яйцеклетки и сперматозоида (фертилизация, оплодотворение) и имплантации (нидация] оплодотворенной яйцеклетки (А5). Эта циклическая активность проявляется ежемесячной менструацией, которая, по определению, обозначает начало менструального цикла.

У девочек в Центральной Европе первая менструация (менархе) обычно происходит в возрасте 13 лет. Примерно в 40 лет цикл становится нерегулярным, что длится примерно 10 лет (климактерический период); репродуктивный период заканчивается. Последние менструации (менопауза) обычно наступают в возрасте 48-52 лет.

Менструальный цикл может продолжаться 28-35 сут. Вторая фаза цикла (лютеиновая фаза = секреторная фаза) обычно продолжается 14 сут, тогда как первая (фолликулярная фаза = пролиферационная фаза) продолжается 7-21 сут. Овуляция отделяет эти две фазы друг от друга (А). Если продолжительность цикла отличается более чем на 2-3 сут, овуляции обычно не происходит. У здоровых женщин такие безовуляционные циклы составляют примерно 20% общего числа циклов.

Во время менструального цикла меняются само-306 чувствие и настроение и происходят изменения в яичниках, матке и шейке матки (А).

1-е сутки: начало менструального цикла (обычно занимает 2-6 сут).

1-14-е сутки (может варьировать, см. ранее). Фолликулярная фаза начинается в первый день менструации. Эндометрий утончается с целью подготовки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки во время лютеиновой фазы (А5), и под влиянием ФСГ созревают примерно 20 фолликулов. Один из них вскоре становится доминантным фолликулом и производит увеличивающееся количество эстрогенов (А4). Узкий вход в шейку матки заблокирован вязкой слизистой пробкой.

14-е сутки (может варьировать, см. ранее); происходит овуляция. Количество эстрогенов, продуцируемых фолликулом, быстро увеличивается между 12-ми и 13-ми сутками (А2). Увеличение количества лютеинизирующего гормона в ответ на высокий уровень эстрогенов ведет к овуляции (А1, А4). Базальная температура тела (измеряемая на пустой желудок после утреннего подъема) поднимается примерно на 0,5 °С через 1-2 сут и остается увеличенной до конца цикла (АЗ). Это повышение температуры обычно означает, что овуляция произошла. Во время овуляции слизь шейки матки становится менее вязкой (она может быть вытянута в длинные нити), и шейка матки приоткрывается, пропуская сперматозоиды.

14-28-е сутки: лютеиновая фаза характеризуется развитием желтого тела (А4), которое секретирует прогестерон (А2); происходит также увеличение слизистой секреции железами эндометрия (А5). Эндометрий наиболее чувствителен к прогестерону примерно на 22-е сутки цикла, это примерно тот срок, когда должна произойти имплантация [нидация) оплодотворенной яйцеклетки. Другими словами, прогестерон и эстроген теперь ингибируют секрецию ГнРГ, что приводит к дегенерации желтого тела. Следующее за этим быстрое снижение концентрации эстрогена и прогестерона в плазме (А2) приводит к сужению кровеносных сосудов эндометрия и ишемии. В конце концов это приводит к разрушению и отделению выстилки матки и кровотечению, т. е. менструации (AS).

Гормональный контроль менструального цикла[править]

А. Гормональный контроль менструального цикла

У половозрелых женщин гонадолиберин, или гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), секретируется ритмически (пульсирующе) в виде пиков, продолжающихся несколько минут и повторяющихся через 60-90 мин, в ответ на сигналы разнообразных нейромедиаторов. Это, в свою очередь, приводит к циклической секреции ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза. Если ритм секреции гонадолиберина убыстряется либо секреция происходит непрерывно, синтезируется меньше ФСГ и ЛГ, что может привести к бесплодию. Соотношение секретируемых гормонов ЛГ : ФСГ меняется в течение менструального цикла. Следовательно, их высвобождение зависит также от других факторов (гормонов), кроме ГнРГ.

Секреция ФСГ и ЛГ зависит от состояния центральной нервной системы (психогенные факторы, стресс), которая управляет разнообразными медиаторами, с кровотоком поступающими в область гипоталамуса; например, это может быть норадреналин (НА) и нейропептид Y (НП-Y), а также гормоны яичников, эстрогены (эстрон, эстрадиол, эстриол и т. д.), прогестерон и ингибин. Гормоны яичников косвенно воздействуют на секрецию ГнРГ, стимулируя клетки ЦНС, активирующие ГнРГ-секретирующие нейроны с помощью нейромедиаторов, таких как норадреналин и НП-Y, и ингибируют секрецию НП-Y с помощью ГАМК и опиоидов.

Синтез ФСГ снова увеличивается к концу лютеиновой фазы. В начале фолликулярной фазы (А1) ФСГ индуцирует пролиферацию зернистого слоя примерно в 20 фолликулах и стимулирует секрецию ароматазы в их зернистых клетках. Ароматаза катализирует превращение андрогенов тестостерона и андростендиона в эстрадиол (E2) и эстрон (Е1). Эстрогены синтезируются в клетках теки и абсорбируются в зернистых клетках. Несмотря на то что секретируется относительно небольшое количество ЛГ (А1), его достаточно для активации ферментов тека-клеток (17β-гидроксистероиддегидрогеназы и С17/С20-лиазы), которые помогают синтезировать андрогены, необходимые для синтеза эстрогенов. Эстрогены фолликулярного происхождения увеличивают плотность собственных рецепторов ФСГ. Фолликулы с более высокой концентрацией эстрогена, следовательно, являются более чувствительными к ФСГ. Эта петля имеет эффект самоусиления, и конкретный фолликул выбирается в качестве доминантного фолликула примерно на 6-е сутки цикла (А2). В середине фолликулярной фазы эстрогены уменьшают секрецию ФСГ и ЛГ (по системе отрицательной обратной связи и с помощью ингибина\ А2), но позже стимулируют продукцию рецепторов ЛГ в зернистых клетках. Эти клетки теперь начинают также синтезировать прогестерон (начало лютеинизации), который абсорбируется тека-клетками (АЗ) и используется в качестве предшественника для дальнейшего увеличения синтеза андрогенов.

Ингибин и эстрогены, секретируемые доминантным фолликулом, ингибируют секрецию ФСГ, таким образом снижая продукцию эстрогенов в других фолликулах. Зто ведет к накоплению андрогенов и апоптозу остальных фолликулов.

Увеличивающиеся количества ЛГ и ФСГ высвобождаются в поздней фолликулярной фазе (АЗ), что вызывает резкое возрастание их концентрации в плазме. Пик ФСГ, наблюдающийся на 13-е сутки цикла, индуцирует первое мейотическое деление ооцита. Эстрогены увеличивают секрецию ЛГ (в основном с помощью гипоталамуса), что приводит к повышенной продукции андрогенов и эстрогенов (положительная обратная связь) и быстрому росту концентрации ЛГ (выброс ЛГ). Пик ЛГ имеет место примерно на 14-е сутки (А2). Фолликул разрывается и высвобождает свою яйцеклетку примерно через 10 часов (овуляция). Овуляции не происходит в том случае, если нет пика ЛГ или если пик слишком мал. При отсутствии овуляции беременность невозможна.

Лютеиновая фаза (А4). ЛГ, ФСГ и эстрогены превращают фолликул ооцита в желтое тело. Оно активно секретирует большие количества прогестерона, начиная лютеиновую фазу (А). Эстрогены и прогестерон теперь ингибируют секрецию ЛГ и ФСГ как прямо, так и косвенно (например, через ингибирование ГнРГ, см. ранее), что вызывает быстрое падение их концентрации в плазме. Эта отрицательная обратная связь ведет к значительному снижению концентрации в плазме эстрогенов и прогестерона к концу менструального цикла (примерно на 26-е сутки), что вызывает менструальное кровотечение (А2). Секреция ФСГ начинает расти прямо перед началом менструации (А4).

Совместное введение эстрогенов и гестагенов во время первой половины менструального цикла предотвращает овуляцию. Поскольку овуляции не происходит, беременность не может наступить. Большинство контрацептивов действует на основе этого принципа.

Эстрогены[править]

Эстрогены - стероидные гормоны, состоящие из 18 атомов углерода. Эстрогены в основном синтезируются из 17-кетостероида андростендиона, но их предшественником может быть также тестостерон. Яичники (зернистые клетки и тека-клетки), плацента, кора надпочечников и клетки Лейдига (интерстициальные клетки) семенников - это все физиологические места синтеза эстрогенов. В некоторых клетках-мишенях тестостерона для активации он должен быть превращен в эстрадиол.

Эстрадиол (Е2) является наиболее эффективным эстрогеном (Е). Эффективность эстрона (Е1) и эстриола (Е3) сравнительно низкая (Е2: Е1 : Е3 = = 10:5:1). Большинство эстрогенов (и тестостерон), циркулирующих в крови, связаны со специальным глобулином, связывающим половые гормоны. Эстриол (Е3) является основным продуктом деградации эстрадиола (Е3).

Пероральное введение эстрадиола практически не оказывает эффекта, поскольку практически весь гормон удаляется из кровотока во время первого прохода через печень. Следовательно, для эффективной пероральной эстрогеновой терапии должны использоваться другие эстрогены (с отличной от эстрадиола химической структурой).

Действие эстрогенов. Эстрогены играют важную роль в развитии женских половых признаков, они важны и для полового развития мужчин почти так же, как и андрогены. Подготовительное действие эстрогена часто необходимо для получения оптимального эффекта от прогестерона (например, в матке; см. далее). Другие важные эффекты эстрогенов в организме у женщин описаны ниже.

  • Менструальный цикл. Эстрогены ускоряют созревание фолликулов яичников во время менструального цикла. В матке эстрогены способствуют пролиферации (утолщению) эндометрия и увеличивают сокращение маточной мускулатуры. Во влагалище эстрогены вызывают утолщение слизистой оболочки, приводя к увеличенному выделению гликогенсодержащих эпителиальных клеток. Высвобождающийся гликоген служит для увеличения продукции молочной кислоты палочкой Додерлейна. Это снижает pH во влагалище до 3,5-5,5, уменьшая риск вагинальной инфекции. В шейке матки слизистая пробка, закрывающая проход шейки, действует как барьер, предотвращающий вход спермы в матку. Эстрогены влияют на плотность слизи шейки, делая ее более проницаемойдля спермы и изменяя условия для ее выживания, особенно вблизи времени овуляции.
  • Оплодотворение. В женском организме эстрогены подготавливают сперму для проникновения в ооцит и его оплодотворения (капацитации), а также регулируют скорость, с которой яйцеклетка проходит по фаллопиевой трубе.
  • Внегонадные эффекты эстрогенов. Во время полового созревания эстрогены стимулируют развитие груди, вызывают изменения условий во влагалище и влияют на распределение подкожного жира, а также (вместе с андрогенами) стимулируют рост лобковых и подмышечных волос.

Поскольку эстрогены увеличивают коагуляцию крови, введение эстрогенов (например, в виде контрацептивов) увеличивает риск тромбозов и ведет к удерживанию солей и воды почками.

Эстрогены замедляют рост костей в длину, ускоряют закрытие эпифизов длинных трубчатых костей (у мужчин и женщин) и увеличивают активность остеобластов. Дефицит эстрогенов в менопаузу ведет к потере костной массы (остеопорозу). Эстрогены индуцируют уменьшение ЛПСП и увеличение концентрации ЛПОНП и ЛПВП, и поэтому атеросклероз менее распространен у женщин в пременопаузе, чем у мужчин. Эстрогены также делают кожу тоньше и мягче, уменьшают количество сальных желез, а также увеличивают запасы жира в подкожном слое. И наконец, эстрогены влияют на некоторые функции центральной нервной системы, например сексуальное желание, социальное поведение и настроение.

Концентрация эстрадиола и прогестерона в плазме (нг/мл)

Фаза

Эстрадиол

Прогестерон

Женщины

Ранняя фолликулярная фаза

0,06

0,3

Средняя и поздняя фолликулярная фаза

0,1 - 0,4

1,0

Овуляция

0,4

2,0

Средняя лютеиновая фаза

0,2

8-16

Беременность

7-14

40-130

1 -й день после родов

20

Мужчины

0,05

0,3

Прогестерон[править]

Прогестерон - наиболее эффективный гормон, способствующий нормальному течению беременности; это стероидный гормон (из 21 атома углерода), образующийся из холестерина через прегненолон. Он синтезируется желтым телом, фолликулами яичников и плацентой в женском организме, а также в коре надпочечников у мужчин и женщин. Как и кортизол, циркулирующий прогестерон в основном связан с кортизолсвязывающим глобулином (КСГ = транскортин). Подобно эстрадиолу (Eg), основные количества прогестерона разрушаются при первом прохождении через печень, и поэтому перорально принимаемый прогестерон почти совершенно неэффективен. Прегнандиол - это самый важный продукт деградации прогестерона.

Действие прогестерона. Главные функции прогестерона состоят в подготовке женских половых органов для имплантации и созревания оплодотворенной яйцеклетки и поддержании беременности (см. таблицу). Эффекты от прогестерона во многом противоположны действию эстрогенов, но некоторые зависят от активности эстрогенов. Во время фолликулярной фазы, например, эстрогены увеличивают плотность прогестероновых рецепторов, тогда как для индукции роста молочных желез (см. далее) требуется одновременное (с прогестероном) действие эстрогенов.

  • Матка является основным органом-мишенью для прогестерона. Как только эстрогены индуцируют утолщение эндометрия, прогестерон стимулирует рост маточных мышц (миометрия), реструктурирует железы эндометрия , влияет на кровоснабжение эндометрия и изменяет содержание гликогена. При этом пролиферирующий эндометрий превращается в секреторный эндометрий, с пиком примерно на 22-й день цикла. Позже прогестерон играет важную роль в имплантации (нидации) оплодотворенной яйцеклетки, поскольку снижает активность миометрия (важную при беременности), сужает шейку матки и изменяет плотность слизистой пробки шейки так, что она становится непроницаемой для спермы.
  • Прогестерон ингибирует высвобождение ЛГ во время лютеиновой фазы. Введение гестагенов, подобных прогестерону, во врем» фолликулярной фазы ингибирует овуляцию. Наряду с влиянием на шейку матки (см. ранее) и ингибированием капацитации прогестерон может иметь контрацептивный эффект («мини-пили»).
  • Высокий уровень прогестерона имеет анестезирующий эффект на центральную нервную систему.
  • В почках прогестерон слабо ингибирует действие альдостерона, таким образом индуцируя увеличение выведения NaCI.

Пролактин и окситоцин[править]

Секреция пролактина (ПРЛ) ингибируется пролактин-ингибирующим гормоном (ЛИГ = дофамин) и стимулируется тиреолиберином (ТРГ). И у мужчин, и у женщин пролактин увеличивает секрецию ПИГ гипоталамусом (по системе отрицательной обратной связи). И наоборот, эстрадиол (E2) и прогестерон ингибируют секрецию ПИГ (косвенно с помощью медиаторов, как это наблюдается для ГнРГ; см. ранее). Поэтому во второй половине менструального цикла и при беременности значительно возрастает секреция пролактина. Пролактин (вместе с эстрогенами, прогестероном, глюкокортикоидами и инсулином) стимулирует увеличение груди во время беременности и лактацию после родов. При кормлении грудью раздражение ребенком нервных окончаний сосков стимулирует секрецию пролактина (рефлекс лактации). Это также увеличивает высвобождение окситоцина, что стимулирует выделение молока и сокращение матки. Когда мать прекращает кормление грудью, уровень пролактина падает, что ведет к быстрой остановке продукции молока.

Гиперпролактинемия. Стресс и некоторые лекарства ингибируют секрецию ПИГ, вызывая увеличение секреции пролактина. Гипотиреоз может также вести к гиперпролактинемии, поскольку ассоциированное с этим увеличение ТРГ стимулирует высвобождение пролактина. Гиперпролактинемия ингибирует овуляцию и ведет к галакторее, т. е. секреции молока в отсутствие наступления беременности. Некоторые женщины используют антиовуляционный эффект кормления грудью как натуральный способ предохранения от беременности, который часто, хотя и не всегда, бывает эффективен.

  • Прогестерон также увеличивает эпиактивность и теплопродукцию (повышение базальной температуры тела). Кроме того, снижение концентрации прогестерона считают ответственным за изменения настроения и депрессию, наблюдаемую перед менструацией (предменструальный синдром, ПМС) и после беременности [послеродовая депрессия).

Гормональный контроль беременности и родов[править]

А. Синтез гормонов в плаценте, у матери и у плода: плодоплацентарная единица

Кроме других функций плацента производит большинство гормонов, необходимых при беременности. Гормоны яичников также играют важную роль, особенно в начале беременности (А).

Б. Концентрация гормонов в плазме во время беременности

Гормоны плаценты. Первичные гормоны, производимые плацентой, это - хорионический гонадотропин человека(XГч), кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), эстрогены, прогестерон, плацентарный лактоген человека (ПЛч) и проопиомеланокортин (ПОМК). ХГч является доминирующим гормоном в первом триместре беременности (3-месячный период, определяемый от даты последней менструации). Концентрации ПЛч- и КРГ-контроли-руемых эстрогенов резко возрастают во время третьего триместра (Б). Плацентарные гормоны распределяются в организмах матери и плода. По причине близкой связи между синтезом гормонов в материнском организме, плоде и плаценте они объединяются в плодоплацентарную единицу (А).

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

  • стимулирует синтез стероидов, подобных ДГЭА и ДГЭА-С, в коре надпочечников плода (см. далее);
  • подавляет созревание фолликулов в материнских яичниках; (в) поддерживает синтез прогестерона и эстрогена в желтом теле (А1) до 6-й недели беременности, т. е. до тех пор, пока плацента не будет способна синтезировать достаточные количества гормона.

Большинство тестов на беременность основано на том факте, что ХГЧ определяется в моче примерно через 6-8 сут после зачатия. Поскольку уровень эстрогена и прогестерона сильно увеличивается во время беременности, то большие количества этих гормонов и их метаболитов - эстриола и прегнанедиола - выводятся с мочой. Следовательно, их концентрация может также использоваться для тестирования беременности.

В отличие от других эндокринных органов плацента должна получать подходящие предшественники (холестерин и андрогены) из коркового вещества надпочечников матери и плода, чтобы синтезировать прогестерон и эстрогены (А2). У плода кора надпочечников иногда даже больше, чем сами почки, и состоит из зародышевой зоны и взрослой зоны. Плацента поглощает холестерин и прегненолон и использует их для синтеза прогестерона. Он транспортируется в зародышевую зону коры надпочечников, где превращается в дегидро-эпиандростерон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) ДГЭА и ДГЭА-С поступают в плаценту, где используются для синтеза эстрогенов.

Прогестерон превращается в тестостерон в семенниках зародыша мужского пола.

Уровень плацентарного лактогена человека (ПЛч = хориотропный соматомаммотропин человека, ХСч) постоянно растет во время беременности. Подобно пролактину, ПЛч стимулирует увеличение грудных желез и лактацию в особенности, а также, подобно ГР, стимулирует физический рост и развитие всего организма. ПЛч также увеличивает концентрацию глюкозы в плазме матери.

Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), секретируемый плацентой, похоже, играет ключевую роль в гормональной регуляции репродуктивной функции. Уровень КРГ в плазме матери экспоненциально увеличивается начиная с 12-й недели беременности, причем быстрее при преждевременных родах и медленнее при запоздалых родах. Другими словами, скорость, с которой растет концентрация КРГ, по-видимому, и есть тот фактор, который определяет длительность беременности. Плацентарный КРГ стимулирует высвобождение АКТГ гипофизом плода, приводя к повышенному синтезу кортизола во взрослой зоне коры надпочечников; и это снова стимулирует высвобождение КРГ (положительная обратная связь). КРГ также стимулирует развитие легких и продукцию ДГЭА и ДГЭА-С в зародышевой зоне коры надпочечников.

Концентрация эстрогенов к концу беременности резко возрастает, действуя противоположно прогестерону, который поддерживает беременность. Эстрогены индуцируют рецепторы окситоцина, a1-адренорецепторы и щелевые контакты в мускулатуре матки, и клетки матки при этом деполяризуются. Все эти эффекты увеличивают чувствительность мускулатуры матки. Одновременное увеличение синтеза прогестерона запускает продукцию коллагеназы, которая делает более мягкой туго стянутую шейку матки. Рецепторы сокращения в матке отвечают на увеличение размеров плода и его подвижность. Нервные волокна направляют эти сигналы в гипоталамус, который отвечает секрецией большого количества окситоцина, который, в свою очередь, усиливает маточные сокращения (положительная обратная связь). Щелевые контакты проводят спонтанные импульсы от индивидуальных клеток-водителей ритма дна матки через весь миометрий со скоростью примерно 2 см/с.

Андрогены и функция семенников[править]

А. Контроль и транспорт андрогенов и эффекты тестостерона

Андрогены (мужские половые гормоны) - это стероиды из 19 атомов углерода. Эта группа стероидов включает в себя активные гормоны, такие как тестостерон (T) и 5а-дигидротестостерон (ДГТ), а также менее активные 17-кетостероиды (17-КС), такие как ДГЭА. У мужчин до 95% тестостерона синтезируется семенниками (А2) и 5% - корой надпочечников (А1). У женщин тестостерон синтезируют яичники и кора надпочечников. Концентрация тестостерона в плазме у мужчин примерно в 15 раз выше, чем у женщин, но снижается с возрастом. До 98% тестостерона, циркулирующего в крови, связано с белками плазмы (альбумином и глобулином; А2).

Семенники секретируют также небольшое количество ДГТ и эстрадиола (E2). Более значительные количества ДГТ (через 5-а-редуктазу) и эстрадиола (через ароматазу) синтезируются из тестостерона клетками-мишенями. Часть этого резерва высвобождается в плазму. ДГТ и тестостерон связываются с одним и тем же внутриклеточным рецептором. Эстрадиол влияет на множество функций мужского организма, например на формирование эпифизарного хряща и образование эякулята (семенной жидкости), а также на гипофизарную и гипоталамическую активность.

Б. Генетическое определение пола

Секреция тестостерона регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ; этот гормон также называется ГСИК), импульсная секреция (с интервалом 1,5-2 ч) которого контролируется ГнРГ как у мужчин, так и у женщин. ЛГ стимулирует высвобождение тестостерона из клеток Лейдига (интерстициальных клеток) семенников (А2), в то время как тестостерон и эстрадиол ингибируют секрецию ЛГ и ГнРГ (отрицательная обратная связь).

ГнРГ также индуцирует высвобождение ФСГ, который стимулирует секрецию ингибина и индуцирует экспрессию андрогенсвязывающего белка (АСБ) в клетках Сертоли семенников (АЗ). Тестостерон без помощи АСБ не может вызвать сперматогенез (см. далее). ФСГ также индуцирует образование рецепторов ЛГ в интерстициальных клетках Лейдига. Тестостерон, ДГТ, эстрадиол и ингибин замедляют секрецию ФСГ (отрицательная обратная связь; А). Активин, физиологическая значимость которого пока не ясна, ингибирует секрецию ФСГ.

Помимо важных эффектов тестостерона на дифференциацию мужского пола, сперматогенез и образование семенной жидкости, а также функции гениталий, простаты и семенных пузырьков (см. далее) тестостерон ответствен за развитие вторичных половых признаков у юношей в возрасте полового созревания, например распределение и интенсив-14 ность волосяного покрова, телосложение, размер гортани (изменение тембра голоса), воспаление сальных желез (угри) и т. д. Кроме того, тестостерон необходим для поддержания полового желания [либидо), способности к воспроизводству (фертильность.I и способности к коитусу (потенция) у мужчин. Тестостерон также индуцирует гематопоэз и оказывает анаболическое действие, что ведет к увеличению мышечной массы. Он также имеет определенное действие на центральную нервную систему и может влиять на поведение, например вызывать агрессивность.

Сексуальное развитие и дифференциация. Гeнетический пол (Б) определяет развитие половых гонад (гаметообразующих желез). Семенные клетки (сперматогонии, см. далее) затем мигрируют в гонады. Соматическое развитие и дифференциация организма женского пола проходит в отсутствие тестостерона (В). Мужское развитие требует тестостерона на обоих этапах (В), как в присутствии, так и в отсутствие дополнительных факторов (например, пептида, связанного с геном кальцитонина) на разных стадиях развития (например, опускания семенников в мошонку).

В. Эффекты андрогенов на половую дифференциацию

Высокая концентрация тестостерона, природного или синтетического (анаболические стероиды), ведет к маскулинизации (вирилизации) женщин (В).

Функция семенников. Сперматогенез проходит в несколько стадий в семенниках (органе-мишени тестостерона) и приводит к образованию спермиев (сперматозоидов) (АЗ). Сперма образуется в семенных канальцах (общая длина примерно 300 м), эпителий которых содержит половые клетки на разных стадиях развития и клетки Сертоли, которые поддерживают и питают сперматогенные клетки. Клетки Сертоли отделены базальной мембраной. Для созревания спермы и продукции семени требуется тестостерон, который для пересечения мембраны должен быть связан с андрогенсвязывающим белком (АСБ).

Сперматогонии (Б) - это первичные половые клетки. При половом созревании сперматогонии проходят митотическое деление с образованием двух дочерних клеток. Одна из них сохраняется в пуле стволовых клеток (в отличие от оогоний у женских особей). Другая дочерняя клетка претерпевает несколько делений и образует первичные сперматоциты. Первичные сперматоциты подвергаются первому мейотическому делению (МД1) с образованием двух вторичных слерматоцитов, каждый из которых проходит стадию второго мейотического деления (МД2), образуя в общем четыре сперматиды, которые впоследствии дифференцируют в сперматозоиды (спермии). После МД1 сперматоциты имеют один (гаплоидный) набор хромосом.

Сексуальные реакции, половое сношение и оплодотворение[править]

А. Сексуальные реакции у мужчин (1) и женщин (2)

Сексуальная реакция у мужчин[править]

Импульсы от тактильных рецепторов кожи в районе гениталий (особенно головки пениса) и других участков тела (эрогенные зоны) передаются в центр эрекции в крестцовом отделе (S2-S4) спинного мозга, который передает их парасимпатическим нейронам внутренних тазовых нервов, таким образом запуская сексуальное возбуждение. Сексуальное возбуждение подвергается воздействию стимуляторных или ингибиторных импульсов головного мозга, запускаемых чувственным восприятием, воображением и другими факторами. Под действием оксида азота эфферентные импульсы вызывают расширение ответвлений глубокой артерии пениса (спиральных артерий) в пещеристой ткани (пещеристом теле), а вены при этом сужаются, чтобы предотвратить отток крови. Кроме того, произвольное и непроизвольное сокращение седалищно-пещеристой мышцы промежности приводит к увеличению давления в пещеристых телах до значений, намного превышающих систолическое давление. Это приводит к тому, что пенис становится упругим и поднимается (эрекция). Центр эякуляции в спинном мозге (L2-L3) активируется при достижении возбуждением некоторого порога (А2). Прямо перед эякуляцией эфферентные симпатические импульсы запускают частичную эвакуацию секрета простаты и выпускание семени из отводящего канала задней части уретры. Это стимулирует рефлекс эякуляции, который сопровождается оргазмом - кульминацией сексуального возбуждения. Ощущения оргазма распространяются по всему телу, что отражается на потоотделении и увеличении частоты дыхания, сердцебиения, кровяного давления и тонуса скелетной мускулатуры. Во время эякуляции мышцы внутреннего сфинктера закрывают протоки мочевого пузыря, а отводящий канал, семенные пузырьки, бульбокавернозная и седалищно-пещеристая мышцы ритмически сокращаются, изгоняя сперму из уретры.

Сперма. Жидкость, изгоняемая во время эякуляции (2-6 мл), содержит 35-200 млн спермиев в питательной жидкости [семенной жидкости), состоящей из различных веществ, таких как простагландины (из простаты), стимулирующие сокращение уретры. Когда во время полового сношения сперма попадает во влагалище, щелочная семенная жидкость увеличивает там pH, что способствует подвижности сперматозоидов. Для того чтобы произошло оплодотворение, по крайней мере один спермий должен достигнуть яйцеклетки.

Сексуальная реакция у женщин[править]

Благодаря импульсам, сходным с таковыми у мужчин, во время фазы эрекции эрегирующие ткани клитора и влагалищного входа переполняются кровью. Сексуальное возбуждение запускает высвобождение секрета из желез малых половых губ и приводит к выделению транссудата из стенок влагалища, которые смазывают влагалище и вызывают эрекцию сосков. При постоянной стимуляции афферентные импульсы поступают в поясничный отдел спинного мозга, где симпатические импульсы запускают оргазм. Стенки влагалища ритмически сокращаются (оргазменная манжетка), влагалище удлиняется и расширяется, матка эрегирует, таким образом образуя место для спермы. Шейка матки также расширяется и остается открытой около получаса после оргазма. Сокращения матки начинаются вскоре после оргазма (и, возможно, локально индуцируются окситоцином). Несмотря на то что сопровождающие оргазм физические реакции сходны с таковыми у мужчин (см. ранее), у женщин существуют разные варианты оргазма. Женские эрекция и оргазм не являются необходимыми для оплодотворения.

Оплодотворение. Слияние сперматозоида и ооцита обычно происходит в ампуле фаллопиевой трубы. Лишь малый процент сперматоцитов, выталкиваемых во время эякуляции (1000-10 000 из 107—108), достигает фаллопиевой трубы (подъем спермы). Для этого сперма должна проникнуть сквозь слизистую пробку, запаивающую шейку матки, которая также может быть резервуаром спермы в течение нескольких суток. За время, необходимое для достижения спермой верхней части фаллопиевой трубы (обычно около 5 ч), сперматозоиды должны претерпеть некоторые изменения, чтобы быть способными к оплодотворению яйцеклетки; этот процесс называется капацитацией.

После овуляции яйцеклетка входит в маточную трубу (яйцевод) через брюшную полость. При контакте спермы с яйцеклеткой (при помощи хемотаксиса) видоспецифичные рецепторы связывания сперматозоида на яйцеклетке экспонируются наружу, и таким образом активируется протеолитический фермент акрозин (акросомальная реакция). Акрозин позволяет сперматозоиду проникать сквозь клетки, окружающие яйцеклетку [лучистый венец). Сперматозоид связывается с рецепторами на поверхности оболочки яйцеклетки [оолемма, прозрачная зона) и входит в яйцеклетку. Мембраны обеих клеток при этом сливаются. Яйцеклетка проходит второе мейотическое деление, которое завершает процесс оплодотворения. Быстрые протеолитические изменения рецепторов оплодотворенной яйцеклетки (реакция оолеммы) препятствуют другим сперматозоидам войти в клетку. Оплодотворение обычно происходит в первые сутки после полового сношения и возможно только в пределах 24 часов после овуляции.

Prosecrets.png Проверенные форумы спортивной фармакологии[править]